环孢素A在真菌性角膜溃疡治疗中应用效果观察

曲建秋，赵桂秋，林静，姜楠，胡丽婷，李慧，彭旭东，王晓川

(青岛大学附属医院，山东青岛266000)

环孢素A在真菌性角膜溃疡治疗中应用效果观察

曲建秋，赵桂秋，林静，姜楠，胡丽婷，李慧，彭旭东，王晓川

(青岛大学附属医院，山东青岛266000)

目的 观察环孢素A在真菌性角膜溃疡治疗中的临床效果。方法 将175例(175眼)真菌性角膜溃疡患者随机分为治疗组(90例90眼)和对照组(85例85眼)，两组均行局部清创碘酊烧灼术，应用那他霉素、妥布霉素滴眼，治疗组加用环孢素A滴眼，治疗1个月后评价疗效。结果 治疗组治愈率76.7%、有效率91.1%，对照组分别为58.8%、77.6%，P均<0.05。治疗组轻、中度患者有效率、治愈率均高于对照组同程度患者(P均<0.05)，而重度患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后最佳矫正视力较对照组提高(P<0.05)，治愈时间较对照组缩短(P<0.05)。结论 在真菌性角膜溃疡治疗中联合应用环孢素A可显著提高临床疗效。

角膜溃疡；真菌感染；环孢素A；那他霉素

近年来，由于抗生素、激素、免疫抑制剂的滥用及佩戴角膜接触镜等多种因素，真菌性角膜溃疡的发病率呈上升趋势，其主要致病菌为镰刀菌、曲霉菌、念珠菌、青霉菌、头孢霉菌等[1，2]。相较于其他类型角膜炎，真菌性角膜炎所致的视力损害更为严重，且治疗更为困难[3]。目前，穿透性角膜移植术是治疗真菌性角膜炎的重要方法，但角膜供体少及经济负担重等因素局限了手术的展开，所以多选用药物治疗，并争取在发病早中期即控制病情。2011年1月～2014年1月，我们在真菌性角膜溃疡治疗中应用环孢素A，取得了较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择青岛大学附属医院眼科就诊的175例(175眼)真菌性角膜溃疡[4]患者，其中男101例，女74例；年龄16～76岁，平均53.8岁；农民143例，工人21例，其他11例；有角膜外伤史138例，其中植物损伤110例、其他异物损伤28例；病变程度[5]轻度37例，中度109例，重度29例；42例曾在他院接受局部抗生素、抗病毒治疗未见好转。均排除其他眼部疾病，获得患者及家属知情且签署知情同意书。将患者随机分为治疗组(90例90眼)和对照组(85例85眼)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组完善常规检查，一经确诊，立即行抗真菌治疗；先局部行清创碘酊烧灼术，用5 g/L盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，用无菌板层刀刮除溃疡表面坏死物及周围浸润组织，予50 g/L碘酊溶液烧灼溃疡表面达分界处3 min；再用生理盐水冲洗结膜囊，涂红霉素眼膏后包盖。两组均常规予以妥布霉素滴眼液4次/d、1滴/次，那他霉素滴眼液轻、中度患者1次/h，重度患者1次/30 min、1滴/次。治疗组另予环孢素A滴眼液4次/d、1滴/次。每两种滴眼液使用时间至少间隔10 min。重度患者口服伊曲康唑胶囊，首次服用剂量为400 mg/d，随后减量为200 mg/d。眼部疼痛严重者可给予镇静止痛药。药物疗效不佳、病灶扩大甚至穿孔者行穿透性角膜移植术，严重眼内炎者行眼内容物摘除术。

1.2.2 疗效判定方法 治疗1个月后判断疗效[6]。治愈为疼痛症状消失，角膜溃疡灶愈合，荧光染色阴性，后弹力层皱褶，角膜水肿消退，前房反应及积脓消失，视力完全或部分恢复；好转为疼痛症状减轻，角膜溃疡灶大部分愈合，荧光染色阴性，后弹力层皱褶、角膜水肿明显减轻，前房积脓减少或消失，视力无变化或提高；无效为溃疡灶无变化或扩大，前房积脓增加，症状加重，出现角膜穿孔等并发症。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 两组治疗效果比较见表1。两组用药后均未出现药物刺激症状及不良反应。

注：与对照组比较，*P<0.05；与对照组同程度者比较，#P<0.05。

2.2 两组治疗后最佳矫正视力比较 治疗组与对照组相比，治疗后最佳矫正视力显著提高(Z=7.301，P<0.05)。见表2。

2.3 两组治愈时间比较 治疗组治愈时间为(31.2±6.7)d,对照组为(39.7±5.7)d，P<0.05。

3 讨论

环孢素A是一种从真菌发酵物中提取的含有11个氨基酸的环状多肽；它既可作为免疫抑制剂以抑制T细胞激活的信号传导途径，还能作为毒素抑制真菌生长[7]；其主要作用机制是抑制钙调磷酸酶。钙调磷酸酶是一种Ca2+和钙调蛋白依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，它能够存在于多种真菌内，参与多种Ca2+依赖的信号传导途径，对维持微生物的应激存活具有重要作用。体外研究证实，环孢素A能明显抑制多种烟曲霉菌和镰刀菌的生长，具有明显的抗真菌作用[8]。环孢素A在物理性质上微溶于水，但可大量溶于有机溶剂和脂质。因此，环孢素A滴眼时易通过角膜上皮，但较难通过亲水性的角膜基质。因此，大部分药物得以存留在角膜组织中[9]，这样保证了必要的药物浓度，达到发挥抗真菌作用的目的。此外，我国角膜真菌感染的主要原因为植物外伤，而眼部真菌感染尤其丝状真菌感染多与眼部植物性外伤有关。在这种情况下，机体免疫状态不起主要作用，局部应用环孢素A并不会抑制机体免疫功能而加重感染。因此，真菌性角膜炎患者应用环孢素A将会起到安全、良好的治疗作用。

对真菌性角膜溃疡的传统处理方式包括局部清创联合碘酊烧灼术，局部清创不仅能有效清除角膜溃疡灶的坏死组织及分泌物，同时还有利于抗真菌药物向深层组织渗透。50 g/L碘酊能够渗入组织深层杀死病原体，局部使用效果安全有效，常用于各种类型角膜溃疡[10]。目前，那他霉素滴眼液已成为治疗真菌性角膜炎的一线药物。体外研究已证实，那他霉素可抗多种丝状真菌和酵母菌,尤其对镰刀菌敏感性较高，但对曲霉菌敏感性相对较低。其作用机制主要通过药物分子和真菌胞膜上的固醇结合形成多烯固醇复合物,在膜上形成微孔改变细胞膜的通透性从而抑菌或杀菌[11～13]。但是，那他霉素在真菌感染的早、中期治疗效果明显,而对角膜深层感染效果欠佳，这与其组织穿透性差有关。本研究结果显示，治疗组治疗后临床疗效、最佳矫正视力较对照组明显提高，且治疗时间也较对照组缩短，可见环孢素A联合那他霉素共同使用可明显增强抗真菌药物的抗菌作用。

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国家自然科学基金资助项目(81170825)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.12.010

R772.21

B

1002-266X(2015)12-0031-02

2014-12-19)