危重症神经内分泌激素的变化

李 轶(综述),徐南平(审校)(1.南昌航空大学医院内儿科，南昌 330063; 2.江西省儿童医院急诊科，南昌 330006)

危重症神经内分泌激素的变化

李 轶(综述),徐南平(审校)
(1.南昌航空大学医院内儿科，南昌 330063; 2.江西省儿童医院急诊科，南昌 330006)

危重症； 神经内分泌激素； 代偿和失代偿

危重症患者在初期机体处于应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴被激活，出现神经内分泌变化，使心率增加，血压快速升高，全身血液重新分布，应激性血糖升高等，此为机体自我保护的调节反应之一，可起到一定的代偿作用。但随着病情进展，机体自我保护的调节反应失代偿时，有些神经内分泌变化会导致患者发生全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍(MODS)甚至多器官衰竭(MOF)，而MODS或MOF则是危重患者死亡的重要原因之一。因此，早期观察危重患者内分泌激素变化，了解其对预后的影响有重要的临床意义。

1 生长激素的分泌变化

在生理状态下，人垂体前叶细胞分泌生长激素(GH)受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素抑制激素(GHIH)的双重调节，GH的释放呈脉冲模式，以便达到调节能量平衡的作用。已有证据表明，人类GH释放的脉冲式特点，对物质代谢有重要的作用[1]。

在急性创伤、感染或外科手术等的最初几个小时或几天，患者处于应激状态,血浆中的GH水平升高，它的释放不再呈脉冲式，而呈释放峰值增高，波频增快[2]。其原因可能为：1)GHIH作用的减弱和(或)GHRH作用的增强；2)一些细胞因子通过一系列的作用减少负反馈的抑制作用[3]，使GH在急症急性期释放增多，进而发挥脂肪分解，对抗胰岛素和免疫刺激作用[4]，而GH在危重症急性期的这一分泌改变被认为是为人体重要器官(脑、心脏等)提供葡萄糖、氨基酸等代谢底物，是一种适应性反应。

在危重症慢性期GH的分泌开始降低,张皓等[5]在观察重度脑外伤患者急性期后的生长激素变化时得出在未使用影响GH分泌的药物情况下，GH分泌比正常生理状态下减少，其原因可能为：1)脑垂体参与“多器官功能衰竭”而不能及时调节GH的合成和分泌；2)GHIH分泌增加或GHRH分泌减少。但目前临床研究资料有限，值得进一步探讨。

国外有研究[4]证明，在危重症患者慢性期使用大剂量GH治疗会增加患者的死亡率。这可能与大剂量的生长激素干预会诱发多器官功能衰竭，败血症及难治性感染导致死亡率增加有关；同时也与机体免疫功能的调节障碍以及胰岛素抵抗有关。但小剂量GH治疗尚无证据显示会对患者有明显不良反应，因此，生长激素研究协会[6]认为对明显GH缺乏者，还是提倡小剂量GH治疗，但在儿科缺乏临床研究资料。

2 促肾上腺皮质激素、血清皮质醇、醛固酮和血管紧张素的分泌变化

促肾上腺皮质激素(ACTH)是由脑垂体分泌的一种多肽类激素，它的生成和分泌受下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)的直接调控，释放的频率和幅度与昼夜交替节律相关。

皮质醇是由肾上腺皮质分泌的一种糖皮质激素，可影响葡萄糖的合成和利用，脂肪的动员以及蛋白质的合成。一般正常生理状态下，皮质醇的代谢遵循晨(早上6：00—8：00)高夜(凌晨0：00—2：00)低的循环，它的分泌受腺ACTH的刺激而加速。

醛固酮是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的一种类固醇激素，它是维持人体水和电解质平衡的重要物质之一。当机体循环血容量减少时，球旁细胞分泌肾素增加，在肝脏等作用下，分泌血管紧张素和醛固酮，这就构成了肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

ACTH、皮质醇、醛固酮水平是反映下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能的重要指标。应激状态下ACTH的分泌增加，随即激发肾上腺皮质激素(主要是皮质醇)的释放，而为了维持细胞外液量的相对稳定，醛固酮的分泌会随之增加。吴运芹等[7]提出危重早产儿血清皮质醇浓度是升高的，而血清醛固酮、ACTH的浓度与疾病严重程度无显著相关。

当机体受到意外刺激时，立即激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，皮质醇分泌增加，这一反应称为应激反应，皮质醇有时被称为“应激激素”。皮质醇浓度升高与疾病严重程度成正比[7]，血清皮质醇含量升高，可使血糖升高，长时间的高血糖会降低机体免疫力，增加机体感染率，增加危重患者的病死率。但是Annane等[8]在成人危重症研究时发现急性危重患者也可能发生皮质醇分泌不足，缺乏皮质醇的适当应答，可导致内环境不稳定，往往也伴有病死率的升高。与成人不同的是儿童尤其是早产儿由于肾上腺发育不成熟，在急症及应激状态下更容易发生肾上腺功能不足，此时患儿的皮质醇产生是不足的，其原因可能是儿童肾上腺发育不成熟，在急症及应激状态下胎龄越小，出生体质量越低的早产儿越易发生肾上腺皮质功能不全[9]，国外相关研究[10]指出，低皮质醇水平与死亡等不良预后相关。 Aucatt等[11]指出在极低体质量出生儿生后12～48 h及5～7 d，低皮质醇水平无导致不良后果的风险；相反高皮质醇与高病死率呈正相关关系。随着早产儿自身不断的成熟完善，肾上腺皮质功能不全也相应会得到改善，而长期的高皮质醇水平，会改变机体的代谢平衡，造成一系列严重的不良后果。吴运芹等[12]在对该院90例危重症早产儿的血清皮质醇水平的变化的研究中指出，血清皮质醇水平增高与疾病严重程度、并发症及预后密切相关。

当机体在缺氧缺血状态下，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)被激活，肾素分泌增加，通过血管紧张素转换酶的作用使血管紧张素Ⅱ升高[13]，而升高的血管紧张素Ⅱ可以使醛固酮分泌增加，防止血压过度下降，并对血压的回升起到了重要的作用。但随着病情的发展，一旦进入不可逆阶段时，机体的代偿力下降，醛固酮分泌减少，可提示患者预后不良[14]。

3 抗利尿激素的分泌变化

抗利尿激素(ADH)又称血管加压素，是尿液浓缩和稀释的关键性调节激素。当机体处于大量失血等紧急状态时由于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴被激活，抗利尿激素(ADH)释放增加,造成体内水潴留，导致低钠血症、低渗透压血症和尿钠、尿渗透压浓度反常升高为特征的一组临床综合征——抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH),该征如及时诊断和处理，预后尚属良好；如果延误治疗可致中枢神经永久性损害，甚至危及生命。在儿科尤其是新生儿由于其体内水分相对较多，机体对水代谢调节能力差，极易发生SIADH。马忠玉[15]在对30例低钠血症的新生儿的临床分析中指出，抗利尿激素异常分泌综合征只要积极治疗原发病，去除诱因，适当限水补钠，同时注意血糖变化，所有患儿的SIADH都能得到改善。但由于ADH的半衰期极短，临床上主要通过对血钠、尿钠的测定及血、尿渗透压的比较来诊断该征[16]。

4 甲状腺激素的分泌变化

在正常情况下，在中枢神经系统的调控下，下丘脑释放促甲状腺激素释放激素(TRH)调节腺垂体促甲状腺激素(TSH)的分泌，而TSH则刺激甲状腺细胞分泌T3和T4，下丘脑-腺垂体-甲状腺调节环路可维持甲状腺激素分泌的相对恒定。甲状腺激素有促进新陈代谢和发育，提高神经系统兴奋性；使呼吸、心率加快，产热增加的作用。

当机体遭遇危险而情绪紧张时，会分泌大量的甲状腺激素，引起一系列的高分解代谢反应，这对危重患者是不利的。因此，为了维持危重患者的基本生理机能，机体会释放一些甲状腺激素抑制物质进入血液循环，在抑制TSH释放的同时，均能同时抑制外周组织将T4转化为T3，此时血清T3降低，Warner等[17]阐述当急重症时，机体易出现低T3综合征，它的主要表现为临床无甲状腺功能减低的症状，而实验室检查则有血清总T3下降，游离T3游离T4，总T4正常或偏低，促甲状腺激素正常。既往认为低T3综合征是下丘脑的一种保护性适应机制，可减慢心、肝、肾及肌肉组织的分解代谢，降低消耗，从而有利于病情缓解和康复[18]。但近年来研究有不同看法，认为低T3综合征，尤其是伴低T4者，可能是危重疾病损伤性结果及预后不良的标志[19]。Suzumura 等[20]在暂时性低甲状腺素血症对早产儿脑瘫影响的研究中指出暂时性低甲状腺素血症是脑瘫、脑白质损伤和认知能力下降的独立危险因素；李琪等[21]在危重患儿血清甲状腺激素变化与预后关系的研究中指出，T3、T4可作为评估危重症患儿预后的一项重要指标。目前，危重症伴有低T3综合征患儿在给予甲状腺素补充治疗方面处于初探阶段，还有待进一步深入研究。

5 胰岛素的分泌变化

胰岛素是体内唯一降低血糖的激素。应激状态下，下丘脑-垂体-肾上腺轴过度兴奋，为了维持机体基本代谢所需的能量，在应激反应的最初一段时间内，机体的血糖是升高的，儿茶酚胺的释放是应激早期血糖升高的主要原因，此时胰岛素的分泌相对减少。然而，随着时间的推移，危重症患者由于自身过于强烈的长时间的应激反应导致代谢紊乱，糖的生成速率明显增加，临床称之为“应激性高血糖”[22]，此时胰岛素的分泌是逐渐恢复正常甚至高于正常的，胰岛素水平虽高，但组织对其反应性和敏感性却降低，出现胰岛素抵抗，这又导致血糖的进一步升高，大量研究表明，应激性高血糖的发生与危重病状态下胰岛素抵抗(IR)密切相关[23]。胰岛素抵抗是指胰岛素的外周靶组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应[24]。这种现象普遍存在于重症疾病患者，发生胰岛素抵抗时，患者经常出现高血糖和高胰岛素血症并存现象，危重疾病时，发生胰岛素抵抗的细胞和分子学机制目前仍不十分清楚，一般认为可能与胰岛素受体功能、受体后信号转导、葡萄糖转运、细胞内代谢障碍及细胞因子(IL-1，IL-6，TNF-α等)异常有关[25]。Vanden Berge[26]指出应激性高血糖可引起胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又刺激血糖进一步升高，长时间的高血糖会降低机体免疫功能并增加感染概率及病死率，且胰岛素抵抗程度与病情严重程度及预后密切相关。已有研究证明，高血糖的促炎效应可能预示着重症患者的预后不良[27]。因此，对于危重症患者早期胰岛素和血糖的监测十分重要。

6 脑钠肽的分泌变化

脑钠肽(BNP)是利钠肽家族成员之一，主要分布在人体心脏中，且以右心室为主，具有利钠利尿,降低外周循环阻力减轻心脏负荷,降低冠脉阻力,抑制心肌纤维化防止血栓生成的作用，参与机体的各种病理生理过程的调节。

危重患者血浆BNP受到很多因素的影响，譬如全身炎症反应综合征(SIRS)甚至感染性休克时，机体分泌大量的脂多糖和炎症释放因子,它除了直接导致心肌损伤外还可以介导BNP的表达[28]，使BNP的分泌增加；当患者处于充血性心力衰竭、急性心肌梗死等心血管急症时，BNP基因的表达及合成分泌也明显增加，这可能是机体在疾病状态下的一种代偿和保护。作为一种神经激素调节因子，血浆中BNP水平可敏感的反应左心室功能的变化，其水平的高低与心衰严重程度(按纽约心脏学会心功能分级)密切相关[29-30]。但是肾脏功能对BNP水平测定有影响，当肾小球滤过率越低，BNP浓度则越高；因此，对于危重患者BNP水平的测定应该用连续变量，不能仅仅根据单次测定来下结论，同时还要结合患者的临床表现[31],对于危重症患者来说，BNP的测定对其确定病情的严重性以及预后是十分重要的。

综上所述，当患者处于危重症时，机体的下丘脑-垂体-肾上腺轴及交感-肾上腺髓质系统被激活，导致神经内分泌一系列的改变，在疾病初期这些激素变化是机体为了更好的代偿，但同时这些变化也打破了机体内分泌的平衡，当长时间处于这种不平衡状态下，机体会出现失代偿，加重疾病的程度，影响预后，因此，早期监测危重患者内分泌激素变化及给予相应治疗是必要的。

[1] Vanden Berghe G,Baxter R C,Weekers F,et al.A par-adoxical gender disxociation within the growth hormone/insu-linlike growth factor I axis cluring prolracteder-itical illness[J].Clin Endocrinol Metab,2000,85:183-192.

[2] Vanden Berghe G,Zegher F,Bonillon R.Acute and prolongedcritical illness as different neuroendocnice paradigms[J].Clin Endocrinol Metab,1998,83:182-184.

[3] 刘鹏，张胜兰.危重症患者生长激素分泌而变化及其临床意义[J].罕少疾病杂志，2004，11(1)：25-27.

[4] Timmins A C,Cotterill A M.Holly M,et al,Critical illness is associated with low circulating concentrations of insulin-like growh factor binding proteins,and induction of an insulin-like growth factor binding prolein-3 prolease [J].Crit Care Med,1996,24:1460-1466.

[5] 张皓，迟茜茜，张小年，等.重度脑外伤急性期后生长激素变化及影响因素[J].中国康复医学杂志，2010,25(11)：1082-1084.

[6] Christiansen J，Bengtsson B A.Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone adminis-to-ation:statement form the growth hormone reseach society [J].Clin Endocrinol Metab，2001,86:1868-1870.

[7] 吴运芹，薄涛，李正秋，等.危重症时早产儿促肾上腺皮质激素皮质醇及醛固酮的变化[J].中国小儿急救医学，2010，17(6)：502-507.

[8] Annane D,Bellissant E,Bollaert O E,et al.Corticosleroids in the treatment of serere sepsis and septic shockinadults;a systematic review[J].JAMA,2009,301(22):2362-2375.

[9] 刘霞，董绮薇.新生儿脓毒症与肾上腺皮质功能的研究[J].实用儿科临床杂志，2007，22(18)：631-633.

[10] 沈云琳，董绮薇，张宇鸣，等.呼吸衰竭早产儿肾上腺皮质功能的研究[J].中国新生儿科杂志，2009，24(1)：8-10.

[11] Aucatt S W,Watterberg K L,Shaffer M L,et al.Do cortisol concentrations predict shorttem oucomes inextremely low birth weight infants[J].Pediatrics,2008,122(4)：775-781.

[12] 吴运芹，薄涛，高喜客，等.危重症早产儿血清皮质醇水平的变化[J].实用儿科临床杂志，2011，26(2)：119-121.

[13] 曾益华，高连生，黄献章，等.急性中毒患者血浆肾素血管紧张素Ⅱ醛固酮含量的测定及临床意义[J].中国危重急救医学，1995，7(3):209-210.

[14] 郑孔林，占强，陈涛，等.血清肾素、血管紧张素Ⅱ水平变化和急性胰腺炎严重程度的关系[J].实用临床医学杂志，2010,14(23):127-129.

[15] 马忠玉.新生儿低钠血症30例临床分析[J].延安大学学报：医学科学版，2010，8(1)：59-60.

[16] 郭静，徐琪新，崇丽英，等.新生儿危重症伴抗利尿激素异常分泌综合症的相关因素分析[J].中国实用儿科杂志，2011，17(11)：665-666.

[17] Warner M H,Becken G J.Mechanisms behind the non-thyroidal illness symdrome:an update [J].Endocrinology,2010,205(1):1-13.

[18] 王秀梅，宋丽洁，张丽萍，等.甲状腺激素的变化对危重症转归的意义[J].中国急救复苏与灾害医学杂志，2013,8(12):1104-1106.

[19] 张慧敏，黄鹏，刘丽，等.老年危重症患者血清甲状腺激素水平的变化与预后的关系[J].临床荟萃，2011,26(3)：212-214.

[20] Suzumura H,Nitta A,Tsuboi Y,et al.Thyroxine for transient hypothyroxinemia and cerebral palsy in extremely preterm infants[J].Pediatr Int,2011,53:463-467.

[21] 李琦，贺湘英.血清甲状腺激素变化与危重患儿预后关系[J].昆明医学院学报，2008，29(3)：156-159.

[22] 王焕宇，王宏，勾俊龙，等.脑出血后血糖异常升高的临床特点及意义[J].中国中西医结合急救医学，2011,18(2)：86-88.

[23] 何新华，李春盛.危重症患者的应激性高血糖[J].中华全科医师杂志，2009，8(3)：1671-1674.

[24] 袁敏，李文俊.危重症患者应激性高血糖的研究进展[J].当代护士，2009,2(4):2-4.

[25] 郭延召，许樟荣.应激性高血糖的临床研究进展[J].中华老年多器官疾病杂志，2011,10(4)：294-296.

[26] Vanden Berge G.Beyond diabetes:saving lives with insulin in the ICU[J].Int J Obes,2002,26(s3)：s3-s8.

[27] Roggli E,Britan A,Gattesco S.Involvement of microRNAs in the cytotoxic effects exerted by proinflammatory cytokines on pancreatic beta-cells[J].Diabetes,2010,4:978-986.

[28] 陈瑶，于永慧.氨基末端B型脑钠肽前体在早期评估危重症患儿心血管功能障碍中的价值[J].中华儿科杂志，2014,52(2)：149-152.

[29] 陈炼，朱伟达，楼丽娜，等.BNP对判断心力衰竭严重程度及其预后的价值[J].中华心血管杂志，2006,26(4)：640-641.

[30] 殷少华，马杰.血浆B型脑钠肽测定在心力衰竭诊断中的应用[J].内科急危重症杂志，2010,16(3):1007-1024.

[31] 杨田军，刘宝.脑钠肽在重症监护室的应用[J].医学综述，2010,16(17)：2673-2675.

(责任编辑：况荣华)

2014-09-02

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