中国缺血性卒中亚型中病因不明型相关危险因素分析

谭庆晶，廖晓凌，李晓蕾，季兴

中国缺血性卒中亚型中病因不明型相关危险因素分析

谭庆晶1，廖晓凌2，李晓蕾3，季兴1

目的：探讨中国缺血性卒中亚型（CISS）分型中病因不明（UE）型患者的相关危险因素。方法：收集首发急性缺血性卒中患者594例，根据患者病史、临床症状及各项辅助检查，采用CISS分型方法对每位患者进行亚型判定，通过卡方检验与回归分析，比较UE型与大动脉粥样硬化（LAA）型和穿支动脉（PAD）型在人口学特征、病史、危险因素、血液检查方面的差异。结果：UE型患者中男性所占比例、吸烟比例及发病年龄高于PAD型（＜0.05），与LAA型无显著差异。UE型合并心脏病者比例高于其它2组（＜0.05）。UE型饮酒比例高于LAA型（＜0.05）。UE型低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇（TC）低于PAD型（＜0.05）；超敏C反应蛋白（hs-CRP）低于LAA型（＜0.01），其余指标则三者间无显著差异。回归分析显示心脏病史、饮酒史、年龄与UE型发病有显著相关性，属于其独立危险因素。结论：心脏病史、饮酒及年龄因素与UE型卒中的发病有显著相关性。

卒中；CISS分型；病因不明型卒中；危险因素

急性缺血性脑卒中属于神经内科常见疾病，其病因目前发现已有150多种，包括血管性、心源性、血液动力学性及合并其它系统异常等。该病治疗方法、复发风险及临床预后与病因息息相关，不同病因所导致的急性缺血性卒中在治疗方法、预后及复发风险上存在很大不同。因此，针对急性缺血性卒中的更加合理、科学的分型对于准确指导治疗、科学判断预后及针对病因采取有效措施降低复发风险显得尤为重要。经典的org10172急性卒中治疗试验（the trial of org10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型简单，可行性良好，信度令人满意[1]，但其病因分类中原因不明性占的比重较大[2,3]，从而对该部分患者无法获得更加准确的治疗方案。2009年提出的A-S-C-O分型（A：动脉粥样硬化性疾病；S：小动脉病变；C：心源性疾病；O：其他病因）虽然降低了原因不明型比例[4]，但无法确定本次卒中的最可能的病因，无法精确地对治疗提出建议。2011年2月由我国相关专家最新提出的中国缺血性卒中亚型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）分型综合了发病机制诊断和病因诊断，提出穿支动脉疾病（pene-trating artery disease，PAD）的理论，从而对大动脉粥样硬化性卒中的病理生理机制进行了详细分类，理论上降低了病因不明型卒中的比例[5,6]，但实际临床工作对缺血性脑卒中患者进行CISS分型时，发现病因不明型患者仍占有相当大的比例，甚至高于心源型及其他病因明确型，因此有必要进一步研究发现此类型患者的潜在病因，从而进一步明确其发病机制，并及时给予对症治疗。本研究旨在通过对CISS分型中病因不明（undetermined etiology，UE）型与占有较大比例的大动脉粥样硬化（large artery atherosclerosis，LAA）型和PAD型患者在人口学特征、病史、危险因素、血液检查方面差异进行比较，发现其相关危险因素，从而更加有效地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续收集2011年3月至2014年3月就诊于我院及北京市天坛医院、邯郸市中心医院的首发急性缺血性卒中患者594例，根据世界卫生组织规定的卒中定义确定均为新发急性缺血性卒中，排除其它非血管性原因导致的脑功能障碍如原发性脑肿瘤、硬膜下血肿等，非脑梗死的其它脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血及脑出血等及无症状和体征的静息性脑梗死。其中男382例，女212例；年龄 22～87岁，平均（61.2± 2.1）岁。

1.2 方法

对所有患者按照CISS分型标准进行准确分型。该分型将卒中病因分为5型，包括LAA、PAD、心源性卒中（cardiogenic stroke，CS）、其他病因（other etiologies，OE）和UE。其中，LAA包括主动脉弓及颅内/颅外大动脉粥样硬化，颅内/颅外大动脉粥样硬化病因下的发病机制又分为穿支动脉闭塞、动脉-动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降、混合性机制4种亚型。搜集患者的一般资料、影像学及实验室检查结果。具体包括：年龄、性别、主诉、现病史、既往史、体格检查等；头颅CT、MRI、MRA、DSA、心电图、经食管及胸超声、经颅多普勒三维扫描、颈部血管超声等；相关各项重要血液检查。采用回顾性研究方法，比较CISS分型中UE与LAA 和PAD在人口学特征、危险因素及血液学指标方面的差异。具体包括：①年龄、性别、既往病史；②吸烟、饮酒等危险因素；③患者治疗前血液检查结果，如甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋自（low density lipoprotein，LDL）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、空腹血糖（glucose，Glu）、尿酸（uric acid，UA）。

1.3 统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析，计量结果以（±s）表示，计数资料比较用检验，计量资料比较用方差检验，单因素回归分析，＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者分型

本组594例缺血性脑卒中患者CISS亚型的构成比例为：LAA 387例（65.15%），其中以颅内/外大动脉粥样硬化-穿支动脉闭塞病因所占比率最高（23%）；PAD 77例（12.96）%；CS 47例（7.91%）；OE 12例（2.02%）；UE 71例（11.95%）。其中排在第2位的为PAD，此型为CISS分型中新提出的概念，UE比例降低（相对于以往的TOAST分型结果），这是因为原来被TOAST分型归入不明原因型的部分穿支动脉型被独立分离出来有关，而紧随其后的即为UE，进一步说明寻找其发病原因的重要性。

2.2 UE、LAA、PAD三个亚型观察指标比较

UE型患者中男性所占比例、吸烟比例及发病年龄高于PAD型（＜0.05），与LAA型差异无统计学意义。UE型合并心脏病者比例高于其它2组（＜0.05）。UE型饮酒比例高于LAA型（＜0.05）。UE型LDL和TC低于PAD型（＜0.05）；hs-CRP低于LAA型（＜0.01），TG、HDL、Glu、UA三亚型间差异无统计学意义（＞0.05），见表1 。

表1 UE、LAA、PAD三个亚型观察指标比较（±s）

注：与PAD型比较，①＜0.05；与LLA型比较，②＜0.05

分型 例数 男性/[例(%)] 年龄/岁 饮酒/[例(%)] 吸烟/[例(%)] 心脏病史/[例(%)]高血压史/[例(%)]糖尿病史/[例(%)] UE 71 51(71.83)① 65.20±9.50① 29(40.85)② 35(49.30)① 31(43.67)①② 43(60.56) 24(33.80) LAA 387 273(70.54) 62.70±11.30 42(10.85) 226(58.40) 87(22.48) 301(77.78) 79(20.41) PAD 77 35(45.45) 52.80±12.40 30(38.96) 21(27.27) 14(18.18) 49(63.64) 21(27.27)合计 535 359(67.10) 61.60±10.90 101(18.88) 282(52.71) 132(24.67) 393(73.46) 124(23.18)分型 例数 TC/(mmol/L)LDL/(mmol/L)TG/(mmol/L)HDL/(mmol/L) UA/(umol/L) Glu/(mmol/L) hs-CRP/(mg/L) UE 71 4.52±0.64① 2.63±0.72① 1.42±0.62 1.31±0.36 314.00±89.90 6.39±3.10 4.01±6.30②LAA 387 4.55±0.89 2.59±0.83 1.47±0.71 1.38±0.29 311.00±80.50 6.28±2.90 15.80±29.90 PAD 77 5.21±1.26 3.14±0.91 1.46±0.82 1.33±0.24 320.00±91.20 5.89±2.70 3.91±5.80合计 535 4.63±0.87 2.85±0.86 1.45±0.74 1.34±0.31 315.00±86.10 6.09±2.80 9.11±21.50

3 讨论

急性缺血性卒中病因复杂，临床上快速判断病因无疑对其治疗至关重要，因此关于其病因学分型始终处于研究的热点，目前关于缺血性卒中的病因学分型包括1993年经典的TOAST分型及不同的改良版本，2009年2月由欧洲专家提出的A-S-C-O分型以及2011年2月由我国专家提出的CISS分型，各分型既有优点也有不足。研究表明三种分型皆具有较好的信度[7,8]，TOAST分型简单易行，但是目前基于TOAST分型大多数研究得出原因不明型比例最高[9]，与本研究基于CISS分型系统得出的结论是一致的，但是不明原因型比例则有所下降，分析原因可能与TOAST分型对大动脉粥样硬化这一病因定义过于严格，其要求的大动脉狭窄必须>50%，这就使得动脉狭窄≤50%的这种情况只能归为不明原因型病因，但在CISS分型中却归为大动脉粥样硬化基础上的穿支动脉闭塞。另外CISS分型能降低心源性卒中的比例，原因可能为CISS分型把主动脉弓动脉粥样硬化归为大动脉粥样硬化这一病因，因为其根本病变为动脉粥样硬化；另外，位于孤立的穿支动脉区域的急性梗死灶，如果其载体动脉有动脉粥样硬化的证据或任何程度的狭窄，则也归为大动脉粥样硬化这一病因，发病机制为颅内、外动脉粥样硬化基础上的穿支动脉闭塞；与之相对应，CISS分型提出了PAD这一新的概念，它指的是穿支动脉供血区域的急性孤立梗死灶，因穿支动脉开口处的动脉粥样硬化病变所致，或者小动脉本身透明脂质变性所致，并且其载体动脉没有动脉粥样硬化病变及任何程度的狭窄。但是，尽管采用最新的CISS分型方法，仍有相当多的缺血性卒中患者为UE型，这给临床治疗工作带来相当多的盲目性。本研究通过对多中心较大样本的缺血性卒中患者采用CISS分型方法，将UE型与占有较大比例的LAA型、PAD型进行对比，认为年龄、饮酒与心脏病史与UE型卒中发病有显著关系。

表2 UE型各项指标回归结果

注：方程：InP/1-P＝b0＋B1X1＋B2X2+B3X3+…＋BkXk。为回归系数，表示当其他因素不变时，Xk增加一个单位时，发生UE型与LAA型和PAD型概率比的自然对数的改变量

指标值值（年龄 0.025 0.011 4.310 0.039 1.019 1.002～1.062饮酒 1.247 0.353 13.182 0.014 3.429 1.683～7.013心脏病史 1.128 0.401 8.997 0.009 2.693 1.398～5.312糖尿病史 0.653 0.329 4.124 0.062 1.898 0.988～3.697 LDL -0.320 0.212 2.530 0.125 0.812 0.482～1.798 TC -0.241 0.174 2.212 0.139 0.926 0.613～1.858 Hs-CRP -0.017 0.014 2.268 0.152 0.972 0.976～1.127

性别与年龄是缺血性脑卒中不可改变的危险因素。在平衡诸多危险因素后男性患缺血性卒中的风险仍然大于女性，并且55岁以后，每增加10岁，卒中风险就会成倍增加[10]。本研究显示UE型发病年龄低于PAD型（<0.05），与LAA型无显著差异，回归分析发现年龄与UE型有相关性。分析其原因可能为存在动脉粥样硬化患者暂时不能明确LAA型而归入UE型所致，这样必然使UE型中混杂较多的动脉粥样硬化病变，造成年龄偏高。

既往研究显示酒精可使血液凝固系统倾向于出血，理论上可以减少缺血性卒中，但是如果摄入过多则可减少脑部血流量、诱发栓塞，抵消预防效果，因此缺血性卒中发病率与酒精摄入量关系呈J型曲线，戒酒者、重度饮酒者风险最高，适量饮酒风险最低[11]。本研究显示UE型患者饮酒比例高于LAA型，与PAD型无差别。回归分析也显示饮酒属于UE型卒中发病的危险因素，下一步应从饮酒量入手，进一步明确酒精摄入量与UE型发病机制的关系。

心脏是脑梗死的重要栓子来源，而房颤中脱落的栓子最常见，因此房颤患者发生缺血性卒中的危险性是正常人的5倍，房颤约占所有脑梗死原因的10%左右[12]。本研究纳入的心脏病包括风湿性心脏病、冠状动脉硬化性心脏病、心绞痛、心力衰竭、先天性心脏病，心脏病手术史而未房颤被排除在外。本组纳入患者研究显示UE型心脏病史多于其他2组，且回归分析显示心脏病也属于UE型的危险因素。其原因可能为术前可能有部分合并房颤的患者未明确诊断而归入UE型，因为房颤常是无症状的，有30%房颤患者没有感觉到心律失常，合并房颤的脑卒中患者约30%的房颤是间歇性的，在单次心电图上可能记录不到[13]。因此这提示临床应加强心脏疾病的检查，对怀疑有心脏功能障碍的患者进一步完善24 h动态心电图监测或多次复查心电图等检查。

综上所述，年龄、饮酒与心脏病史与UE型卒中发病有显著相关性。年龄属于不可改变因素，但是饮酒与心脏疾病属于可控制的危险因素，以后的工作中应加强缺血性脑卒中心脏功能方面的检查，进一步明确病因，及时给予对症治疗，最大程度地改善预后，积极规劝患者控制饮酒量，进一步进行大样本的研究明确饮酒量与UE型患者的关系，减少UE型比例，找出病因，更好的指导临床工作。

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（本文编辑：王晶）

Objective:To explore the risk factors of stroke of undetermined etiology(UE)subtypes based on Chinese ischemic stroke subclassification(CISS)classification criteria.Methods:Five hundred and ninety-four patients with acute ischemic stroke were recruited into this study,and were classified into five subtypes with CISS based on medical history,clinical manifestations and auxiliary examination results.By means of chi-square test and Logistic regression,the demographic characteristics,medical history,risk factors and blood examinations were compared between UE subtype,large artery atherosclerosis(LAA)subtype and penetrating artery disease(PAD) subtype.The risk factors of UE stroke were explored.Results:The proportion of males and smoking in UE was higher than that in PAD,but the patients in UE were younger than those in PAD(<0.05).The gender distribution, smoke history and ages show no significant differences between UE and LAA subtypes.The proportion of heart diseases in UE was higher than that in LAA and PAD (<0.05).The proportion of alcohol consuption in UE was higher than LAA(<0.05).The blood total cholesterol(TC)and low-density lipoprotein (LDL)in UE were lower than PAD(<0.05).The level of high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)in UE was lower than LAA(<0.01).There were no significant differences in the other factors between UE,LAA and PAD.The Logistic regression shows that history of heart diseases,alcohol and age correlate with UE,suggesting that the history of heart diseases, history of alcohol,age were the independent risk factors of UE stroke.Conclusion:History of heart diseases, alcohol consuption and age factors are significant correlated with UE stroke.

stroke;Chinese ischemic stroke subclassfication;stroke of undetermined etiology;risk factors

R741;R743.3

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.01.005

1.中国人民解放军三零三医院神经内科南宁530021

2.北京市天坛医院神经内科北京100050

3.河北省邯郸市中心医院神经内科河北邯郸056001

2014-09-22

季兴784307436@qq.com