PET代谢融合影像导航下胶质瘤外科治疗现状

王群，徐兴华，张家墅，孙国臣，陈晓雷，许百男

解放军总医院神经外科，北京 100853

*论著——认知神经科学与神经工程*

PET代谢融合影像导航下胶质瘤外科治疗现状

王群，徐兴华，张家墅，孙国臣，陈晓雷，许百男

解放军总医院神经外科，北京 100853

正电子发射断层显像（PET）代谢影像可以全面反映肿瘤组织的代谢状态 ,尤其对常规影像学难以确定恶性程度和范围的胶质瘤优势明显。而PET代谢影像与常规影像融合后形成的PET代谢融合影像神经导航技术，有效地结合了代谢影像学和结构影像学的优点。本文介绍了将PET代谢影像与常规影像融合的方法。并且简述PET各类示踪剂的代谢影像特点以及在指导胶质瘤手术中的应用现状。分析了PET代谢融合影像神经导航技术在胶质瘤穿刺活检与手术切除的相对优势。最终得出PET代谢融合影像神经导航技术在指导胶质瘤手术中发挥着巨大优势，极大推动了精准神经外科的发展。

正电子发射断层显像（PET）；神经导航；融合影像；活组织检查；神经胶质瘤

胶质瘤是危害人类健康的重要疾病，由于其位于颅内，邻近或侵犯有重要功能的脑组织，手术难度大。能否在最大程度的保护正常脑组织的前提下实现肿瘤最大程度的全切，直接关系到患者的手术疗效。神经导航能精确定位颅内病灶并动态跟踪靶点，在脑胶质瘤手术中突出的作用是有助于全切影像学显示的病变[1]。随着神经导航技术的广泛应用，该项技术能够将现代神经影像学技术与显微外科技术相结合，术前与术中能够精确、真实地定位和描绘颅内病变，使得肿瘤能够达到影像学病变全切除。但是常规磁共振MRI影像不能提供肿瘤增殖程度和异质性等生物学信息，因而无法明确肿瘤恶性程度与浸润范围。基于正电子断层扫描（PET）代谢影像的神经导航技术有效的结合结构影像学和代谢影像学的优点，弥补了MRI的不足，在胶质瘤外科手术中有独特的优势。本文将对PET代谢融合影像神经导航技术在胶质瘤外科治疗的应用现状进行综述。

1 PET影像融合设备

早在1995年Kraus GE等[2]就已经对MRI、CT和PET进行信息融合以帮助引导神经外科医生。随着PET/CT的普及，CT与PET结合的局限性也逐渐暴露出来，如软组织分辨率差、高剂量X射线辐射等，这些局限性很大程度归咎于CT。随着磁共振(MRI)技术的迅速发展，人们开始尝试将MRI与PET进行融合，虽然PET/MR1的研制过程难于PET/CT，但由于MRI在很多方面优于CT，因此近几年PET/MRI成为了研究热点，并取得了一定的成就。

1.1PET/CT

PET/CT由PET和CT两部分组成，两者组合在同一个机架内，CT位于PET的前方，后配PET/CT融合对位工作站。完成CT及PET扫描之后，PET/CT融合工作站可分别重建CT和PET的断层图像以及两者的融合图像。之后将PET/CT数据导入神经导航系统。近年来PET/CT 技术蓬勃发展，并已经成熟应用于临床。应用PET/CT指导外科手术已经有大量的实例[1]。

1.2PET/MRI

PET/MRI一体机是最新研制成功的高端影像融合设备，实现了在同一个设备上同时进行PET和MRI信号采集，并且通过一次扫描得到融合PET和MRI信息的全身成像。该系统可在PET扫描过程中同时采集MR信号，缩短了扫描时间的同时减小了二次扫描所带来的定位偏差的可能性。PET/MRI能够将PET提供的代谢数据与MRI提供的解剖数据相结合，从而在肿瘤的治疗中提供更全面的定位信息,达到治疗效果的最优化。Preuss M等[3]人将PET/MRI 数据直接导入到BrainLab iPlanNet 3.0 Planning Software (Brainlab AG, Germany)制定穿刺活检计划并且导入神经导航系统并成功指导手术。但由于PET/MRI需要专门的扫描序列，基于MRI的PET衰减校正复杂、花费高、金属植入物绝对禁止等不变暂时限制了其应用与发展[4]。

1.3PET与MRI的软件融合

除上述两种同机融合的方法，第三方软件融合PET与CT、PET与MRI也有较多报道。鉴于导航设备应用的限制，报道最多的是Brain LAB，其他常用软件还有SPM、DTI studio、3Dslicer,iplan等。和郭旭等[5]报道将DICOM格式的MRI及PET三维数据导人Brain LAB图形工作站，应用Registration程序将MRI T1增强像、FDG PET及FECH PET图像自动融合。李昉晔等[6]报道可以将PET/ CT等术前影像资料的DICOM数据导人到Vector Vision Sky navigation system导航计划工作站(德国博医来公司)中，使用iPlan 3.0软件将解剖、功能和代谢影像融合，形成基于代谢影像的多模态功能神经导航无框架立体定向活检计划。韩志铁等[7]报道将DICOM格式的MRI及PET扫描三维数据导入德国BrianLAB神经导航系统图形工作站，通过系统中Registration程序自动融合MRI与MET/ PET图像，以鼻尖、内舭等头部体表标志检验融合准确性，必要时进行手工微调。PET与MRI的软件融合需要分别进行PET与MRI检査，利用软件进行图像融合容易受空问分辨率、旋转角度、位移距离、失真程度、部分容积效应、非刚性器官的形变等影响，大量图像数据的处理对计算机硬件和软件都有更高的要求。

2 PET在指导手术中常用的示踪剂

目前临床上常用的或正在开发的示踪剂主要包括18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)、11C-蛋氨酸(11C-MET)、18F一多巴(18F-FDOPA)、18F-乙基酪氨酸(18F-FET)、18F-氟代脱氧胸腺嚓睫(18F-FLT)、18F-氟米索硝唑(18F-FMISO)、11C-胆碱(11C-Cho)、18F-胆碱(18F-Cho)等。大体分为葡萄糖代谢示踪剂、氨基酸代谢示踪剂、核苷酸代谢示踪剂、乏氧代谢示踪剂等。

2.1葡萄糖代谢示踪剂

18F- FDG是葡萄糖类代谢药物，临床上开发最早且应用较广泛。由于恶性肿瘤组织生长快，葡萄糖利用率高，18F-FDG通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，迅速被己糖激酶磷酸化，生成18F-FDG-6-磷酸盐，而18F-FDG-6-磷酸盐不能进一步降解，也不能自由进出细胞膜而在细胞内滞留，其聚集量反应了组织对葡萄糖的需要量。因此，18F-FDG摄取越多代表肿瘤恶性程度越高。大量研究证实胶质瘤对18F- FDG的摄取程度与其病理级别有良好的相关性[8-10]。然而，18F-FDG有一个显著不足，由于大脑灰质同样存在着很高的葡萄糖代谢，在PET图像上表现为大脑灰质部分大范围18F-FDG浓集区，与一些恶性程度较低的胶质瘤摄取程度相当，因此在这种情况下无法鉴别肿瘤成分或正常脑组织，也不能很好地勾画肿瘤的边界[11]。

2.2氨基酸代谢示踪剂

MET是一种氨基酸类示踪剂,主要通过L-氨基酸转运系统进入细胞内，参与蛋内质合成。因此肿瘤组织的摄取增加主要反映氨基酸转运活性的增加，并间接反映蛋白质合成的增加。神经胶质瘤细胞氨基酸代谢旺盛对MET摄取率很高，而正常脑组织及炎症组织对其摄取较少，使肿瘤与正常脑组织间形成明显的对比，因此有利于病灶检出。已有应用将11C-METPET和MRI融合技术与神经导航定位功能相结合，为精确切除肿瘤提供了更为全面、明确的影像学资料。研究表明11C-METPET显像技术可清晰地描述脑胶质瘤的边界，并区分肿瘤与周围组织水肿的关系，显示不同部位肿瘤增殖状况，与MRI影像融合后更有助于邻近脑皮质低级别肿瘤和较小肿瘤的检出，以及对肿瘤边界的描绘[12,13]。由于正常脑组织不可能有肿瘤那样高的蛋白质代谢，其对MET的摄取很少，因此脑内放射性本底较低，更有利于勾画肿瘤边界，在低级别胶质瘤及脑灰质部位的胶质瘤的优势更为明显[14]。在正常脑组织和肿瘤组织中18F-FET与11C-MET的吸收程度基木相同，但是18F-FET稳定性好，半衰期长[15-17]。Dopa是酪氨酸的代谢产物，它在中枢神经系统的运动功能中发挥重要作用。18F-dopa可以通过转运蛋白转运到正常组织及肿瘤组织中，因而可用于脑肿瘤的诊断。18F-dopa与11C-MET在脑肿瘤中的代谢点非常相似。并有研究表明，18F-dopa的代谢程度与肿瘤的代谢、分级呈正相关[18]。

2.3核苷酸代谢示踪剂

18F-FLT是一种显示细胞增殖状态的胸腺嘧啶类似物，可优先性地被分裂增殖较快的肿瘤细胞摄取，放射性脑本底亦很低，因其特异性很高，是目前较有前景的脑肿瘤示踪剂。有研究表明，血脑屏障破坏是18F-FLT示踪剂摄取的先决条件，限制了其在肿瘤轮廓显示的应用[19]。

2.4乏氧代谢示踪剂

18F-FMISO是一种硝基硝唑类乏氧组织示踪剂，能特异性浓集于成活的乏氧细胞，由于恶性肿瘤内部普遍存在乏氧细胞，这部分细胞对放疗敏感性较差，主要用于放疗靶区乏氧组织区的设计[20]。

2.5胆碱类示踪剂

11C-Cho或 18F-Cho属胆碱类示踪剂，胆碱进入细胞后，通过一系列反应生成磷脂酰胆碱，最终整合到细胞膜上。在肿瘤细胞特别是恶性肿瘤，细胞增殖旺盛，细胞膜合成加速，胆碱需求增加，因此胆碱成为肿瘤显像的理想示踪剂[21]。其与MET类似，正常脑组织摄取胆碱的数量非常有限，脑内放射性本底很低，亦能清晰地显示脑肿瘤的轮廓[22]。 11C-Cho开发且应用较早，但11C半衰期很短不便于临床应用，且有研究发现18F-Cho的成像质量优于11C-Cho因此近年18F-Cho的应用逐渐增多[23]。

3 PET代谢融合影像导航在神经外科手术的应用

3.1指导活检

胶质瘤内部存在组织学上的异质性，即同一肿瘤不同部位的恶性程度可能不同[24]。对于病灶无法全切的拟行开颅或立体定向活检的病例，为了达到准确诊断的要求，活检区域应尽量包括恶性程度最高的部分，而以解剖结构为基础的MRI检查无法区分肿瘤内部的异质性[25,26]。目前应用PET资料来确定立体定向活检和立体定向放射治疗的靶点的研究，证实其具有极高的敏感性和特异性，在不同代谢区域采集标本进行研究，对揭示胶质瘤生物学特性的研究具有重要临床意义[27]。

对于有可能获得无诊断价值的活检标本或低估肿瘤的分级，应用PET可以通过示踪剂摄取程度判断病变组织内部恶性程度最高的区域[28]， 即在异常摄取部位进行活检，有利于提高诊断的准确性。PirottB早在1995年就将18F-FDG PET与CT结合应用到立体定向活检，分析了38个病人共78个活检标本，发现在PET高摄取区获取的标本均具有诊断意义，在CT表现异常而PET正常的部位获取的标本有较多比例的正常脑组织或无诊断意义的胶质增生组织[29]。Massage N等人将18F-FDG PET整合到MRI中用于30例脑干部位病变的立体定向活检，结果显示：单独从MRI和PET影像学判断的组织学符合率分别为63%和73%；30例患者中19例MRI和PET做出的判断一致；有7例患者分别依据MRI和PET进行活检定位，其中有4例PET定位的标本质量高于MRI；有18例患者依据PET进行活检定位，100%的病人取到了有价值的标本[30]。

近期研究表明：18F-FET PET与MRI融合导航较单独MRI具有更高的敏感性及特异性[31]。Pirotte B等在2004年研究中显示32名胶质瘤患者11C-MET示踪剂全部显示异常摄取，18F-FDG示踪剂仅27名患者显示异常摄取，并且18F-FDG在皮层存在异常摄取的假阳性。由于蛋氨酸更高的灵敏度，其在神经胶质瘤PET单示踪剂引导神经外科手术中成为首选。与18F-FDG相比氨基酸类示踪剂似乎是PET导引下定向穿刺示踪剂的更好选择[32,33]。

在活检方而，PET能够敏感地显示肿瘤内部代谢及增值活性较高的区域，提高病理诊断的准确性，避免肿瘤级别的低估，这已经得到共识。PET代谢融合影像导航下的穿刺活检国内也有较多报道。李昉晔等[6]应用VarioGuide无框架立体定向活检系统和术中磁共振成功实施代谢影像引导下的穿刺活检术，均获得明确病理诊断，诊断阳性率100%。郭旭等[5]应用PET标记的靶点进行立体定向活检均获得阳性病理结果。

3.2指导手术

在尽量保护正常脑组织的前提下最大程度切除肿瘤是最被关注的问题。目前祌经导航应用最广泛的影像学图像是MRI，通常根据增强灶的范围来勾画肿瘤的轮廓，然而MRI增强像反映的是血脑屏障破坏的范围，并不能完全反映肿瘤真实浸润范围。对于无明显强化的病灶，目前依靠T2WI序列判断肿瘤边界，但T2WI很难鉴别肿瘤组织与瘤周水肿[34]。因此，MRI在勾画肿瘤轮廓方面仍有较大的局限性。PET作为功能神经导航的一种方法受到越来越多的关注和应用。将PET代谢影像与MRI解剖影像相结合下的神经导航技术，可以提供肿瘤的代谢和增殖状态，成为神经外科医生的第三只眼。

PET代谢影像更有利于肿瘤边界的界定。郭旭等[5]人在利用PET/MR1影像融合技术进行胶质瘤活检中发现，即使在MRI影像中高级别种瘤的范围以外的PET影像部分仍可见到肿瘤组织。RoesslerK等[35]在11C-MET PET融合MRI导航下对27例各种级别的胶质瘤患者进行手术，有26例在PET上有高摄取灶，在MRI不强化的病例中仍可通过PET示踪剂局部浓聚的区域切除到恶性程度较高的组织。Braunv等[36]评估了11C-MET PET在颅内肿瘤的诊断敏感性87%、特异性75%，对MET阳性的病例进行神经导航手术，证实PET能更好地帮助勾画肿瘤边界。Levivier M等[37]对57例拟伽马刀而MRI显示边界不清的脑肿瘤患者行11C-MET和18F-FDG检查，其中26例临床诊断为高级别脑肿瘤的患者行FDG PET扫描以确定肿瘤中代谢最旺盛，即恶性程度最高的部分，另外21例诊断为低级别胶质瘤的患者行11C-MET PET扫描以明确肿瘤的侵袭范围，准确描绘肿瘤的边界。结果72个靶区中62个PET显示异常，其中69% (43/72)明显改变了原由MRI确定的靶区。

从手术效果上以及病人预后等方面来分析，PET代谢导航引导的手术切除也具有明显的优势。TanakaY等[38]从统计学上比较了PET/MRI导航系统和单纯MRI导航系统在肿瘤切除率和患者预后的差别。使用11C-MET作为PET示踪剂，共选取33个病人的36个手术，PET/MRI导航手术17例，单纯MRI导航手术19例，发现PET/MRI导航系统能提供更多的肿瘤位置信息，两者手术并发症中没有显著性差异，但是PET/MRI导航系统的总切除率高于MRI导航，前者生存时间也长于后者。PirotteB等[39]总结了103例PET/MRI融合导航手术的胶质瘤病例，根据PET肿瘤范围，MRI肿瘤范围以及实际手术切除的范围三者之间的关系将全部病例分为6类，并且术后复查PET及MRI，总结出80%的病例因PET的引入而获益，且在低级别胶质瘤中益处更明显。

将PET/MRI融合技术应用在神经导航系统中能够实现在保护神经功能的前提下更彻底地切除肿瘤并获得更准确的病理诊断，在提高胶质瘤手术质量效果及改善患者预后方面具有很高的临床价值。但是目前还缺少PET导航技术与传统的MRI导航技术在胶质瘤手术切除后病人功能缺损方而的比较。

4 讨论

在活检方面，PET代谢融合影像导航能够敏感地显示肿瘤内部代谢及增值活性较高的区域，提高病理诊断的准确性，避免肿瘤级别的低估。PET代谢融合影像导航技术能够更精确的描绘胶质瘤病灶的边界，这在缺乏强化的病例特别是低级别胶质瘤中显示出明显的优势，即使对于有明显强化且边界较清晰的高级别胶质瘤，PET也有可能显示出增强灶以外的被遗漏的肿瘤病灶。PET代谢融合影像应用在神经导航系统中能够实现在保护神经功能的前提下更彻底地切除肿瘤病获得更准确的病理诊断，在提高胶质瘤手术质量效果及改善患者预后方面具有很高的临床价值。

PET代谢融合影像导航技术在临床实践逐步推广的过程中尚需更深入的研究：(l)本文只介绍了临床应用较多的示踪剂，尚需更多的临床实践评估多种不同PET示踪剂在显示肿瘤轮廓方面的敏感性及特异性，并努力开发出准确性更高并且使用更便捷的新型示踪剂。(2)尚需开发更多的策略应对神经导航漂移问题，虽然术中磁共振能够纠正导航漂移的问题，但是术中代谢影像的获取手段仍需探究，期待更加经济、快捷、方便的显影手段实现手术的全过程导航。(3)代谢影像导航是多模态神经导航的一部分，除包括PET代谢影像外还包括SPECT（单光子发射型计算机断层扫描）代谢影像、MRS（磁共振波谱）代谢影像等。代谢影像导航、功能神经导航和术中磁共振成像等技术使神经外科发生革命性的变化。多模态神经导航技术使脑实质内病变的手术效果取得巨大改善。对于功能区的肿瘤，综合应用功能代谢磁共振，唤醒麻醉，术中电生理监测，术中磁共振等技术将有助于更进一步地提高神经外科的手术效果，并极大的丰富了精准神经外科的内涵。

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中关村肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟信息

为充分整合我国肿瘤微创治疗临床及产业技术领域的相关资源，发挥“政产学研用资”相结合的优势，推动我国肿瘤微创治疗技术的快速示范推广，根据国家科技部、财政部、教育部、国务院国资委、中华全国总工会、国家开发银行6部门联合发布的《关于推动产业技术创新战略联盟构建的指导意见》，“中国肿瘤微创治疗技术创新战略联盟”于2010年11月21日在京正式成立。

2012年4月28日，被国家科学技术部（国科发体[2012]293号文件)批准为国家试点联盟：“肿瘤微创治疗产业技术创新战略战盟”；于 2013年5月21日在正式注册为一级社团法人：“中关村肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟”。联盟不断吸收本领域优势单位，共同推动肿瘤微创治疗技术和产业发展。截至2014年底，联盟理事单位已发展到91家，其中高校及科研院所8家、企业25家、医院58家。

联盟将以“规范、整合、转化、创新”为宗旨，在全国建立肿瘤微创治疗体系，组建肿瘤微创治疗示范中心和示范医院，全面推进我国肿瘤治疗进入微创手术时代；同时开展组学研发创新，促进相关产业链的发展，提升我国肿瘤微创治疗产业技术的核心竞争力。

（中关村肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟秘书处供稿）

Status of the Surgical Treatment of Glioma under the Neuronavigation Integrating PET Metabolism Images

WANG Qun, XU Xinghua, ZHANG Jiashu, SUN Guochen, CHEN Xiaolei, XU Bainan
1.Department of Neurosurgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Positron emission tomography (PET) metabolism images can fully refl ect the metabolic status of tumor tissue and have obvious advantages of determining the extent and degree of glioma which is diffi cultly to defi ned by conventional imaging .The neuronavigation integrating PET metabolism images which is formed after the integration of PET images into conventional images combines the advantages of metabolic imaging and structural imaging effectively. This article describes the fusion technique integrating PET images into conventional images, and provides a brief introduction of features and application status of various types of PET tracers in guiding glioma surgery. In this review we analyzed the comparative advantages of the neuronavigation integrating PET metabolism images in glioma biopsy and surgical resection. And we concluded PET metabolic fusion imaging neuronavigation guidance plays a huge advantage in glioma surgery, and greatly promoted the development of precision neurosurgery.

Position emission tomography , PET; Neuronavigation; Fusion image; Biopsy; Glioma

R651.1

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.16

2015-02-24；

2015-03-20

国家自然科学基金资助项目（81271515）；军队临床高技术重大项目（2010gxjs019）；解放军总医院临床扶持基金（2012FC-TSYS-1015)

王群，硕士研究生，研究方向为术中影像与功能神经导航，电子信箱：wfwangqun@163.com；许百男(通信作者)，主任医师、教授，研究方向为颅内肿瘤和脑血管病，电子信箱：xubn301@163.com

引用格式：王群，徐兴华，张家墅，等. PET代谢融合影像导航下胶质瘤外科治疗现状[J].世界复合医学.2015,1(1):91-96.