5-ALA荧光引导技术在脑胶质瘤手术中的临床应用进展

李朝晖 韩亮 田宇

吉林大学中日联谊医院神经外二科，长春130033

*论著——认知神经科学与神经工程*

5-ALA荧光引导技术在脑胶质瘤手术中的临床应用进展

李朝晖 韩亮 田宇

吉林大学中日联谊医院神经外二科，长春130033

越来越多的研究表明，胶质瘤的全切能使患者获得更好的预后。由于胶质瘤细胞呈侵袭性生长，术中很难分辨肿瘤与正常脑组织的边界。5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid, 5-ALA）是体内血红素生物合成的前体物质，可被恶性胶质瘤细胞摄取并转化为具有光敏活性的原卟啉IX，在显微镜荧光模式下受到激发发出红色荧光而被识别。5-ALA荧光对判断高级别胶质瘤边界有较高的准确性，强的红色荧光代表肿瘤的实体部分，弱的粉色或淡粉色荧光代表浸润性的肿瘤。5-ALA荧光引导下手术可提高恶性胶质瘤的切除率，5-ALA荧光技术与术中磁共振（intraoperative MRI，iMRI）、多模态功能神经导航、术中电生理监测等技术联合应用能进一步提高恶性胶质瘤全切率，且手术更安全。如何进一步提高5-ALA荧光的敏感性和特异性，以更准确的判断恶性胶质瘤的边界，是未来研究的热点。

胶质瘤；5-氨基乙酰丙酸；荧光；手术

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的40%~50%。手术切除是胶质瘤的首选治疗方法。越来越多的研究表明，胶质瘤的全切能使患者获得更好的预后。由于胶质瘤细胞呈侵袭性生长，与正常脑组织分界不清，因此术中准确判定肿瘤边界是胶质瘤手术的难题[1,2]。5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）是体内血红素生物合成的前体物质，可以被恶性胶质瘤细胞摄取并转化为具有光敏活性的原卟啉IX（protoporphyrin IX， PpIX）。近年来，5-ALA荧光引导技术应用于胶质瘤手术中，可以辅助界定肿瘤边界，提高肿瘤切除率，在欧洲国家已经广泛应用于成人恶性胶质瘤（WHO III和IV级）的手术治疗[3-5]。本文对5-ALA荧光引导技术在脑胶质瘤手术中的临床应用进行综述。

1 5-ALA荧光引导技术的原理

德国Stummer等[3]首次阐述了5-ALA荧光技术引导下切除脑胶质瘤的原理。5-ALA是体内血红素生物合成的前体物质，其本身并不具有光敏活性，在血红素代谢过程中的各种酶的作用下可生成具有强光敏活性的PpIX。在正常机体条件下，这种血红素合成途径受机体负反馈机制调节，因此体内没有过剩的PpIX。当给予大量的外源性5-ALA后，这种调节机制被打乱，机体某些增殖较快的组织或者某些代谢旺盛的肿瘤细胞选择性的大量堆积PpIX，而正常组织只有极少的PpIX积聚。当肿瘤组织中积聚足够的PpIX时，PpIX能在适当波长照射下受到激发而发出明显的红色荧光。而正常脑组织不发光，据此可以区分肿瘤组织与正常脑组织。5-ALA荧光强度不仅与肿瘤细胞密度、血脑屏障破坏程度有关，还和细胞代谢以及细胞微环境的改变有关[6]。

2 5-ALA荧光引导手术实施的方案

术前至少应用3天地塞米松，麻醉诱导前2.5~3.5h嘱患者口服5-ALA，常规剂量为20mg/kg。切除肿瘤时调暗手术室灯光，以利于观察荧光。除了必要的光暴露防护措施外，5-ALA荧光引导手术的实施与传统的胶质瘤切除手术没有太大差别。麻醉诱导、摆体位、消毒铺巾、开颅与一般手术无异。神经导航可用来辅助开颅或定位皮层下的肿瘤，也可以使用术中超声来进行肿瘤的初始定位。对于功能区的手术，结合唤醒麻醉和神经电生理技术，对荧光引导手术不会产生影响[3-5]。切除恶性胶质瘤有不同的手术方法，术者可先在白色光源下切除坏死组织和容易辨认的肿瘤组织，当剩余肿瘤组织难以辨认时，采用蓝紫光源激发荧光，切除发光部分的残余肿瘤。也可以直接在荧光引导下沿肿瘤边缘进行分离和切除。在正常光源下进行止血、缝合等传统手术操作。术后需严格避光48小时[3-5,7,8]。

3 5-ALA荧光判断高级别胶质瘤边界的准确性

5-ALA荧光对判断高级别胶质瘤边界有较高的准确性，但其作为一种辅助的诊断方法，与胶质瘤诊断的病理学金标准相比，仍可能出现假阳性和假阴性。Stummer等[3]于2000年首次评价5-ALA荧光判断高级别胶质瘤的准确性。他们在对52例恶性胶质瘤患者进行5-ALA荧光引导手术时，分别于荧光阳性组织和荧光阴性组织处取材进行病理学检查。共留取264例标本，212例荧光阳性标本中，有1例为假阳性，52例荧光阴性标本中，有26例为假阴性。5-ALA荧光判断胶质瘤的敏感性为0.89，特异性为0.96。Panciani等[5]在荧光引导下切除23例胶质母细胞瘤，术中在肿瘤中心及边缘组织留取92例标本进行病理学检查，得出5-ALA荧光判断胶质瘤的敏感性为0.91，特异性为0.89。Roberts等[9]报道的11例荧光引导切除的恶性胶质瘤患者中，124例组织标本被用于病理分析，结果显示5-ALA荧光判断胶质瘤的敏感性为0.75，特异性为0.71。出现假阳性的原因与肿瘤组织坏死、瘤周水肿、胶质细胞增生、炎性细胞浸润等有关。Roberts等[9]报道的4例假阳性标本中，其中3例为坏死组织。Utsuki等[10]发现1例假阳性标本，病理检查显示大量中性粒细胞浸润。出现假阴性的原因与周边浸润性肿瘤中肿瘤细胞密度低、代谢不活跃、血脑屏障相对完整等有关[11]。

在荧光引导手术中，可观察到两种类型的荧光：红色的强荧光和呈粉色或淡粉色的弱荧光。荧光强度与肿瘤的级别和肿瘤细胞的密度相关，强的红色荧光常代表肿瘤中心的实体部分，主要由肿瘤细胞组成，弱的粉色或淡粉色荧光代表肿瘤周边浸润性的肿瘤。不同强度的荧光判断胶质瘤的敏感性和特异性也有所不同。Diez Valle等报道的荧光引导切除的30例胶质母细胞瘤中，强荧光判断胶质瘤的阳性预测值为100%，弱荧光判断胶质瘤的阳性预测值为97%，荧光阴性判断胶质瘤的阴性预测值为67%[12]。哈尔滨医科大学赵世光等[13]2013年进行的一项meta分析指出：强荧光判断胶质瘤的敏感性为0.98，特异性为1.0；弱荧光的敏感性为0.76，特异性为0.85。

4 5-ALA荧光对高级别胶质瘤切除程度及预后的影响

目前，临床上主要依据术后72h内复查的MRI与术前MRI比较的结果判断胶质瘤切除程度。对于高级别胶质瘤，主要观察指标是T1WI增强像上强化病灶切除的程度。定义肿瘤全切常用的指标有2个：强化病灶全切（complete resection of enhancing tumor，CRET），指术后72h内复查MRI强化病灶全部切除无残留；全切除（gross total resection，GTR），指病灶大体上全切，允许有很少量的强化病灶残留，在不同的研究中对可允许的残留病灶有不同的定义（＜2%、＜5%或＜10%）。国际神经肿瘤专家组推荐采用CRET定义肿瘤全切[14]。

德国Stummer等于2000年最先报道采用5-ALA荧光引导技术手术切除52例胶质母细胞瘤，术后MRI显示33例患者达到CRET，CRET比例为63.5%[3]。2006年，他们报道了第一个多中心前瞻性的随机对照III期临床实验，评估利用5-ALA荧光进行荧光引导切除对恶性胶质瘤切除率、无进展生存期的影响，270例高级别胶质瘤患者被随机分配进行荧光引导以及白光下切除，荧光组139例患者，白光组131例患者，术后72h内复查MRI，平均随访35.4个月。结果显示：CRET比例白光组为36%，荧光组为65%，5-ALA荧光引导技术大大提高肿瘤的切除率。荧光组6个月无进展生存（progression free survival at 6 months， PFS6）比例由白光组的21%提高到41%。两组间的并发症发生率无明显差别[4]。Diez Valle等[15]对2007年11月-2009年6月荧光引导下切除的36例胶质母细胞瘤进行回顾性分析，83.3%的患者达到CRET，100%的患者达到GTR（残留病灶体积＜2%）。他们在2014年最新的报道中又对数据进行了更新，该报道回顾性分析西班牙国内2011年1-7月手术切除的251例的胶质母细胞瘤患者，依据术中是否应用荧光引导技术，将患者分为荧光手术组和非荧光手术组，比较两组患者CRET和PFS6的比例。结果显示，荧光手术组CRET比例为67%，显著高于非荧光手术组的45%，荧光手术组PFS6的比例为69%，也明显高于非荧光手术组的48%[16]。

5 5-ALA荧光引导下胶质瘤切除范围的判定

在保留神经功能的前提下，尽可能最大程度地切除肿瘤是胶质瘤手术的原则。目前对于恶性胶质瘤，手术的目标是在安全范围内，尽可能完整切除T1WI像上显示的强化病灶。但随着研究的不断深入，越来越多的研究发现，T1WI强化的范围并不能完全代表恶性胶质瘤的实际边界和范围。在显示恶性胶质瘤边界方面，5-ALA荧光比MRI要更敏感，其显示的病灶范围比MRI增强显示的范围要大[9,17]。Stummer W最早进行的5-ALA荧光引导下切除的52例胶质瘤患者中，35例患者5-ALA荧光阳性组织有残留，但术后T1WI增强仅发现19例患者肿瘤有残留[3]。这部分影像学未检测到的组织，往往是荧光手术中荧光信号较弱或模糊的组织。在他们之后进行的一项纳入322例患者的多中心随机对照研究中，发现了类似的现象。术中5-ALA荧光阳性组织有残留的患者中，术后复查MRI有34%的患者未检测到有肿瘤残留[4]。

那么，面临的一个难题是，术中肿瘤的切除范围到底该如何界定，荧光阳性的组织是否应该全部切除？对于强荧光组织，目前一致的观点认为其代表肿瘤的实体部分，应该全部切除。而对于肿瘤周边的弱荧光组织，是否应该被切除尚未达成一致。在5-ALA荧光引导手术的早期，术者在肿瘤的切除范围上显得比较谨慎。Stummer在其最早的临床研究中指出，周边弱荧光组织是受浸润的脑组织，而不是肿瘤实体，过多切除弱荧光组织可增加神经功能障碍的风险[3]。

在之后的研究中，有术者尝试在荧光模式下将荧光阳性组织全切。Schucht等[18]对13例胶质母细胞瘤患者进行5-ALA荧光阳性组织的全切除，术后通过比较切除组织的体积和T1WI增强显示的肿瘤体积发现，切除组织的平均体积为84cm3，明显高于T1WI增强显示的39cm3，切除组织的平均直径比T1WI增强显示的肿瘤直径平均大6mm。他们提出，T1WI增强显示的肿瘤边界以外的1cm范围内，在荧光模式下极有可能为荧光阳性组织。荧光阳性组织全切并未给患者带来更多的神经功能缺损，但对患者预后的影响，在该研究中未进行分析。Aldave等[17]在5-ALA荧光引导下对118例高级别胶质瘤进行切除，术后MRI证实其中52例达到强化病灶全切除，他们对这52例患者进行回顾性分析，依据术中荧光阳性组织有无残留，分为无荧光组织残留组（25例）和荧光组织残留组（27例），比较两组患者的中位生存期和手术相关的神经功能障碍的发生率，结果发现：无荧光组织残留组中位生存期为27.0个月，荧光组织残留组中位生存期为17.5个月，两组之间有显著性差异。无荧光组织残留组手术相关的神经功能障碍的发生率为18.5%，略高于荧光组织残留组的8%，但统计学上差异无显著性。基于以上结果，他们建议术中在不影响神经功能的前提下，尽量将荧光阳性组织全切。

6 5-ALA荧光引导技术和其他术中辅助技术的联合应用

5-ALA荧光引导技术是在显微镜下进行的，由于显微镜光线呈直线投射，视野死角处的肿瘤可能会残留；肿瘤可能会被薄层的正常脑组织所分隔，分隔可能会掩盖荧光信号导致肿瘤残留；另外5-ALA荧光并不能提供功能方面的信息。因此，5-ALA荧光引导技术并不能替代其他术中辅助技术。

高场强术中磁共振（intraoperative MRI，iMRI）能够术中实时检测肿瘤是否有残留，被证实能够提高肿瘤切除率，近年来广泛应用于胶质瘤手术中。有文献比较5-ALA荧光引导技术和iMRI在判断恶性胶质瘤边界方面的优劣[19-22]。Coburger等[22]在对34例高级别胶质瘤患者手术时，同时利用5-ALA荧光和iMRI判断肿瘤边界，以病理学检查为标准作为参考，结果发现：5-ALA荧光在判断高级别胶质瘤边界方面，敏感性和特异性均高于iMRI（0.91 vs 0.66，0.80 vs 0.60，P＜0.001）。也有研究将iMRI与5-ALA荧光引导技术联合应用，发现iMRI能够检测到由于视野角度的限制和被正常脑组织分隔掩盖的残留荧光信号，两者联用能进一步提高恶性胶质瘤的手术切除率。Tsugu等[23]利用iMRI结合5-ALA荧光引导技术完成19例胶质瘤手术，指出联用iMRI可提高5-ALA荧光引导下胶质瘤的切除率，iMRI使5-ALA阴性组的全切率由91.8%提高到92.6%，使5-ALA阳性组的全切率由68.7%提高到89.2%。Eyupoglu等[24]报道的14例邻近功能区的胶质瘤手术中，联合应用iMRI使全切率由单纯使用5-ALA的61.7%提高到100%。

对于功能区胶质瘤，切除肿瘤的同时，如何最大程度的保护神经功能显得非常重要。在功能区胶质瘤手术中，多模态功能神经导航、术中神经电生理监测、唤醒麻醉等技术用于功能区的定位和神经功能的保护。近年有研究将尝试将这些技术与5-ALA荧光引导技术联合应用于功能区胶质瘤的手术，取得了较好的效果[25-27]。Della Puppa等[25]联合应用5-ALA荧光引导技术、多模态功能神经导航和术中神经电生理监测切除31例高级别胶质瘤，其中6例采用唤醒麻醉。74%（23/31）的患者肿瘤完全切除，93%（29/31）的患者肿瘤达到98%以上的切除，100%（31/31）的患者肿瘤达到90%以上的切除。26%（8/31）的患者术中电生理监测提示可能出现神经功能损伤而终止手术，术后永久性神经功能缺损的发生率为3%。Schucht等[26]联合应用功能神经导航、纤维束示踪、术中神经电生理监测和5-ALA荧光引导技术对53例恶性胶质瘤患者（其中19例位于功能区）进行手术切除，CRET率达到89%，其中非功能区为97%，功能区为74%。GTR（术后残留肿瘤体积＜0.175cm3）率高达96%。该研究的CRET率明显高于Stummer报道的65%，分析原因，主要得益于术中功能区定位和术中神经电生理监测的帮助，有些术前认为是功能区的结构术中被证实并非真正的功能区，原来担心出现神经功能障碍而放弃切除的肿瘤可能被切除。

7 5-ALA荧光技术的局限性及解决方法

荧光引导手术的不足主要有：在无明显强化的胶质瘤（低级别胶质瘤）及肿瘤的侵袭区域易出现假阴性，限制了5-ALA荧光引导技术在低级别胶质瘤中的应用；在水肿区域及炎性组织中易出现假阳性，从而影响判断的准确性[3-5,9-11]。为克服以上这些不足，研究者尝试从两个方面对荧光引导手术进行改进。一方面是提高检测仪器的敏感性，术中利用高分辨率、宽场的激光共聚焦扫描显微镜（Laser Scanning Confocal Microscope，LSCM），LSCM分辨率明显提高，能够直接观察到细胞和组织结构，识别普通光学显微镜检测不到的微弱的荧光信号，并可对细胞内荧光信号作出定位、定性、定量和实时分析[28-31]。Sanai等[29]利用LSCM结合5-ALA荧光技术引导低级别胶质瘤切除，在10例低级别胶质瘤病例中，常规服用5-ALA，普通荧光显微镜均未检测到荧光信号，利用LSCM成功检测到胶质瘤细胞中的红色荧光信号，在LSCM的辅助下，10例胶质瘤均全切除。术中LSCM的应用，有望将5-ALA荧光技术的应用范围扩大至低级别胶质瘤，提高低级别胶质瘤的手术切除率。也有学者从提高胶质瘤细胞中PpIX的合成水平入手，达到使胶质瘤细胞中荧光信号增强的目的。哈尔滨医科大学赵世光等[32]通过体外实验发现低剂量维生素D能提高胶质瘤细胞内ALA- PpIX诱导的荧光强度，该结果尚处于基础研究阶段。

8 结 语

5-ALA荧光引导技术对判断恶性胶质瘤的边界有较高的准确性，强的红色荧光代表肿瘤中心的实体部分，在不影响神经功能的前提下，术中应该全部切除。弱的粉色荧光或淡粉色荧光代表浸润性的肿瘤，是否应该全切尚存在一定的争议。5-ALA荧光引导下胶质瘤手术可获得较高的切除率，与iMRI、多模态功能神经导航、术中电生理监测等技术联合应用可进一步提高恶性胶质瘤全切率。未来研究的热点是如何进一步提高5-ALA荧光的敏感性和特异性，以更准确的判断恶性胶质瘤的边界，同时将该技术应用于低级别胶质瘤的手术中。

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美国华人执业医生协会（SCAPE）信息

美国华人执业医生协会 (The Society of Chinese American Physician Entrepreneurs,以下简称 SCAPE)于2014年秋季在美国加州硅谷正式成立。创始团队包括美国斯坦福大学的钱湘医生及其他一群优秀的美籍华裔医生。SCAPE 是一个跨学科、跨专业的海外华人医生集团。 它集合了在北美洲的美国华人医生力量，目的是在中国和美国两地进行医疗行业创业，并为中国的医改出力。之前，美国已有各类不同专业或者地区性的华人医生组织， 但SCAPE成为首个在全美范围内跨学科、跨专业、跨地区的医疗组织。

SCAPE目前有约500名核心医生成员及约5000名普通成员。几乎包括了目前所有在美国行医的华裔医生, 是海外最大的华人医生组织。SCAPE 成员来自于美国50州， 包括30多个亚专业为：肿瘤内科与外科，放射肿瘤，内科， 家庭科，神经内科，神经外科，心内科，胸外科，眼科，儿科，妇产科，不孕不育，内分泌，疼痛，康 复，传染，消化，过敏，流行病，肾病，精神，放射，沁尿外科，普外，整形外科，护理，血 管外科，病理，麻醉，和医疗管理等。SCAPE同时也有多名医疗界著名律师及投资人加盟。SCAPE希望美加地区5000多华人医生最终能有机地凝聚起来，形成一股具有深远影响力的学术、创业及医疗力量。

SCAPE 成员大约有一半在美国各大医学中心和大学工作，包括哈佛大学、耶鲁大学、斯坦福大学、哥伦比亚大学、梅奥中心、克利夫兰中心、 芝加哥大学、 西北大学、 宾夕法尼亚大学、 UCLA,、UC Davis、 MD Anderson、 UCSF、John Hopkins等著名大学附属医院。另外一半为Private Practice (个人独立行医）。SCAPE 宗旨：共续一络血脉，相聚SCAPE；共享一个天空，发展中美医疗。

SCAPE优势：中英双语，中美教育，中美资源；各科医生，各类技能，各种经历，各个领域。SCAPE目标： 推动中美医学交流，促进中国医学发展，开创SCAPE模式，发展SCAPE医疗。SCAPE项目：美中对接医疗，美中专家诊疗，美中医疗教育，美中医院管理。

Scape现创办如下2本杂志：1. 围术期和疼痛转化医学杂志 Translational Perioperative & Pain Medicine (http:/

itranspopmed.org/)；2. 生物医学研究杂志 The Journal of Biomedical Research (www.jbr-pub.org)

SCAPE的email：support@scapeusa.org；SCAPE的网址：www.scapeusa.org

（SCAPE会长钱湘博士供稿）

Advances in Clinical Application of Fluorescence-guided Surgery with 5-aminolevulinic Acid for Resection of Malignant Glioma

LI Zhaohui, HAN Liang, TIAN Yu
Department of Neurosurgery, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130033, China

Increasing evidence has accumulated correlating more complete surgical resection of malignant glioma with improved survival. Due to the infi ltrative nature of glioma and their similarity in appearance to adjacent normal parenchyma, it is diffi cult to distinguish tumor tissue from the normal brain tissue. 5-aminolevulinic acid (5-ALA) is a precursor in the hemoglobin synthesis pathway, and exogenous of this molecule before surgery leads to the preferential accumulation of the molecule protoporphyrin IX within tumor cells. Under blue-violet light conditions, the protoporphyrin IX emits light in the red region of the visible spectrum, enabling identifi cation of tumor marginal. 5-ALA fl uorescence is of high diagnostic accuracy for malignant glioma. The bright red tissue is solid tumor, without normal parenchyma. The vague fl uorescence areas correspond with areas where tumor cells infi ltrate brain tissue. 5-ALA fluorescence guidance in resection of malignant glioma can improve extent of resection. A new multimodal approach combining combining 5-ALA fluorescence and high-field intraoperative magnetic resonance imaging, multimodal functional neuro-navigation, brain mapping and electrophysiological monitor can improve the resection extent further, with more security. How to further improve the sensitivity and specifi city of 5 - ALA fl uorescence and gain more accuracy to judge the boundary of the malignant glioma is a hotspot of research on the future.

glioma; 5-aminolevulinic acid; fl uorescence; surgery

R651.1

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.01.15

2015-02-10；

2015-03-15

教育部高等学校博士点专项科研基金（20110061110070）

李朝晖，博士，主治医师，研究方向为胶质瘤的基础和临床研究，电子信箱：ruosong@163.com；田宇(通信作者)，主任医师、教授，研究方向为胶质瘤的基础研究及立体定向手术，电子信箱：tianyu2801@126.com

引用格式：李朝晖，韩亮，田宇. 5-ALA荧光引导技术在脑胶质瘤手术中的临床应用进展[J].世界复合医学, 2015 , 1(1): 85-90.