C1q、抗C1q抗体与系统性红斑狼疮

陈泽娜，古洁若

(中山大学附属第三医院风湿免疫科，广东 广州 510630)

C1q、抗C1q抗体与系统性红斑狼疮

陈泽娜，古洁若

(中山大学附属第三医院风湿免疫科，广东 广州 510630)

C1q是补体经典途径的始动因子，是固有免疫的重要组成部分。其基因缺陷虽罕见，但常导致严重的自身免疫性疾病，目前报道约95%基因缺陷者患有系统性红斑狼疮(SLE)。SLE是典型的累及多系统、多器官、多自身抗体的自身免疫性疾病，狼疮性肾炎是最严重表现之一。目前越来越多的研究发现SLE患者中存在细胞死亡过多、清除障碍等特点，并且患者血清中存在低C1q、高抗C1q抗体，且抗C1q抗体与SLE病情、是否合并狼疮肾炎等密切相关。目前C1q及抗C1q抗体在SLE的发病机制中的作用尚不明确，本文将对C1q、抗C1q抗体与SLE相关研究做一综述，并初步解释其中可能的机制。

C1q；抗C1q抗体；系统性红斑狼疮

C1q是固有免疫补体经典途径的始动因子补体1(C1)的组成成分，它与抗原抗体复合物结合，激活并启动补体经典途径。C1q分子是一个460 KD的可溶性大分子，它是一个由6个亚单位组成的异源六聚体，每个亚单位由A、B、C 3种同源、结构相似的多肽链构成，即C1q由18条多肽链组成。每条多肽链包含3部分：短的N端信号肽，含3～9个氨基酸残基，其中有半胱氨酸残基；接着是一段约81个氨基酸残基的胶原样区(Collagen-like region，CRL)，即Gly-X-Y三联重复序列，其中Y处氨基酸残基较为保守，通常为羟脯氨酸或赖氨酸；C端是125～135个氨基酸残基组成的球形结构域。3条链靠N端半胱氨酸形成二硫键，构成A-B二聚体和C-C二聚体，2个A-B二聚体和1个C-C二聚体以非共价键形成了ABC-CBA结构单位，3个这样的单位凭借非共价键构成完整的C1q分子。18条链的N端非胶原区和胶原样区螺旋结构成束状平行排列，C端球形结构共同构成花蕾状球形头部(即gC1q)，整个C1q分子结构类似盛开的郁金香花，球形结构域是C1q与抗原抗体复合物结合的部位。

补体C1分子是由3种糖蛋白组分构成的，即C1q、C1s、C1r，其中C1r和C1s相互形成一个Ca2+依赖的四聚体C1r2-C1s2，C1q通过胶原样区(CLR)与四聚体C1r2-C1s2结合形成完整C1分子。C1q通过其球形结构域gC1q与免疫复合物结合，引起CLR发生变构，促使C1r、C1s激活，启动补体经典途径，参与免疫反应。gC1q能识别 IgG和IgM Fc段上补体结合位点，且gC1q必须同时与两个或两个以上Fc段结合才能激活经典途径[1]。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及多系统、多器官、与多种自身抗体相关的自身免疫性疾病，其临床表现复杂多样，其常常累及肾脏、脑等重要脏器，导致严重器官功能障碍[2]。目前人们已经发现多种自身抗体(如抗ds-DNA，抗Sm抗体等)在SLE诊断、病情活动中的意义[3]。但是，目前的常用的多种自身抗体在病情复发、及特异器官受累中的无明确意义。狼疮性肾炎是影响SLE预后的重要因素，不同肾脏病变治疗效果及预后差异较大，目前只能通过有创的肾脏穿刺活检病理检查来评价[4]。因此，如果有一种无创的、特异的、能提示特异器官受累、与病情活动相关的检查手段，将会促进疾病的诊断、治疗及预后的发展。

近年来，人们发现C1q基因纯合缺陷患者中SLE的患病率远远高于正常人，提示C1q在SLE疾病发生、发展中起着中重要作用[5～7]。人们也发现SLE患者血清中C1q水平较正常人低，存在抗C1q自身抗体。1984年抗C1q抗体被提出来，后来又发现抗C1q抗体与狼疮性肾炎发生及严重程度相关，可能提示狼疮性肾炎的预后[8～10]。C1q是机体清除凋亡细胞、免疫复合物的重要因子，在细胞凋亡也有重要作用[11]，抗C1q抗体可能通过抑制C1q行使清除凋亡细胞、免疫复合物功能促使肾炎发生。目前关于C1q、抗C1q抗体与SLE关系的研究越来越多，下面将对近年来的研究结果做一综述。

1 C1q基因缺陷与SLE

C1q基因缺陷是一种罕见的常染色体基因缺陷，目前只有67例C1q基因缺陷患者病例报道，其中约95%患者被诊断患有SLE，且病情往往较重。C1q基因缺陷主要为基因突变，2011年Schejbel归纳总结了64例C1q基因缺陷合并SLE患者中12种C1q基因突变[12]。近3年来，又有学者报道了新的基因突变位点：Namjou等[13]在1例非裔美国SLE患者中发现新的C1qA基因突变位点；Higuchi等[14]怀疑一位表现为发热、面部红斑、口腔溃疡、关节痛、补体C3、C4降低的4岁日本女孩患有补体基因缺陷，进行C1qA、B、C基因测序，发现了新的C1qB基因拼接突变，并用新鲜冰冻血浆补充补体成分的治疗方法能使患者获益。最近，Jlajla等[6]在目前唯一被报道的突尼斯人SLE合并补体基因缺陷患者的近亲中检测到C1qC基因突变，而且是与先前报道的突变类型不同的易位突变。随着基因检测技术迅猛发展，也有越来越多的学者研究并发现一些C1q SNPs与SLE发病存在相关关系[15，16]。

2 抗C1q抗体与SLE

2.1 抗C1q抗体与SLE的相关性 1984年Uwatoko等采用放射免疫法检测到SLE患者血清中能与固相C1q结合的免疫球蛋白IgG，并提出这种能与C1q结合的IgG复合物是由抗C1q抗体组成的[8]。此后，人们不断在研究实践中改进检测血清抗C1q抗体的方法，使得抗C1q抗体的研究方法简便易行。研究发现SLE患者血清中C1q较非SLE对照组水平较低，而SLE患者血清中抗C1q抗体水平较对照组升高，与抗ds-DNA抗体、抗Sm 抗体等成正相关关系，与血清补体C3、C4成负相关关系[17]。不同人种、种族、地区间的SLE患者血清抗C1q抗体水平无显著性差异[18]，在儿童狼疮患者中同样可检测到高水平抗C1q抗体[19]。

2.2 抗C1q抗体与狼疮肾炎的相关性 狼疮肾炎是影响预后的重要因素，在合并狼疮肾炎的SLE患者中抗C1q抗体水平较无肾炎的SLE患者要高，且与血尿、蛋白尿水平及SLE疾病活动指数(SLEDAI)为正相关关系，但与SLE肾外表现如面部红斑、关节炎等表现无相关关系[18]。此外，抗C1q抗体在预测肾炎活动性方面特异性高于抗ds-DNA抗体、C3、C4[20，21]。另外有学者发现肾脏肾小球中存在C1q、抗C1q抗体免疫复合物沉积[22]，而且抗C1q抗体水平与肾脏病理类型相关，与IV型狼疮与肾小球簇性坏死或新月体形成高度相关，与狼疮肾炎的活动度有较强相关性[23，24]。但是也有研究发现抗C1q抗体虽然与SLE 疾病活动度相关，但对诊断狼疮肾炎特异性不高[25]。

3 C1q、抗C1q抗体与细胞凋亡

3.1 C1q与细胞凋亡 补体经典途径是固有免疫的重要组成部分，其具有抗菌、中和、调理、清除凋亡细胞作用。细胞凋亡到被清除是一个快速进展的过程，以保证凋亡产物不在体内沉积或暴露，避免发生自身抗体，发生自身免疫性疾病。目前人们发现在补体成分基因缺陷患者中凋亡细胞堆积，进而诱发自身免疫性疾病，其中C1q基因缺陷较其他成分C2、C4等缺陷后果严重得多。这提示补体系统，尤其C1q与凋亡细胞的清除关系密切。作为一种模式识别受体，C1q球形结构域结合于凋亡细胞表面，通过去巨噬细胞表面CR1等受体结合，激活巨噬细胞，增强巨噬细胞吞噬能力，使凋亡细胞快速被清除。研究发现C1q分子中胶原区结构是促进巨噬细胞吞噬功能重要结构。随着研究深入，越来越多的C1q受体被发现，有CR1(CD35)、cC1qR、gC1qR、CD91、CD93等；不同的受体功能不尽相同，这也表明C1q功能多样性[11，26]。

3.2 抗C1q抗体与细胞凋亡 目前SLE发病机制尚未明确，但已发现SLE患者存在高水平的细胞死亡现象，包括细胞凋亡、细胞坏死等以及死亡细胞清除障碍。是什么导致了高水平细胞死亡？Hasan等用活动期SLE患者、非活动期SLE患者和健康志愿者血清培养来自健康人的外周血淋巴细胞，结果发现，活动期SLE患者血清培养的淋巴细胞出现凋亡的细胞百分数高于非活动期SLE患者和健康志愿者，且均有显著性差异。此外，活动期SLE患者血清培养淋巴细胞的凋亡细胞百分数与患者血清抗C1q抗体水平有显著相关性，而在非活动期SLE患者中则无此现象[27]。而在此之前，Zhang等已经发现：与I型狼疮肾炎患者相比，IV型狼疮肾炎患者血清C1q更低、抗C1q抗体水平更高；肾脏病理出现凋亡细胞、凋亡小体沉积患者血清C1q降低、抗C1q抗体升高更加明显[28]。这都提示C1q、抗C1q抗体在狼疮肾炎中发病机制中的作用，也提示抗C1q抗体促进细胞凋亡、抑制凋亡细胞清除，致使这些无用之物在肾脏沉积，导致炎症发生，而炎症进一步促进组织损伤。

4 抗C1q抗体与C1q抗原表位

SLE是一种存在多种自身抗体的疾病，但是产生自身抗体的机制目前尚不清楚。但我们也不禁会问：作为一种可溶性分子，C1q为何会引起机体产生抗C1q抗体，是不是存在C1q新的抗原表位，抗C1q抗体又是通过哪些抗原表位与C1q结合的呢？2012年Stoyanova等[29]实验发现三类C1q抗原表位：①由于C1q分子固定后构象发生变化而暴露出来新的表位；②构成C1q整个分子构象中有氨基酸序列构成的表位；③原来隐蔽的抗原表位C1q分子裂解而显露出来。同一年，Vanhecke等[30]在SLE患者中发现C1q分子A、B链中胶原区线性抗原表位，提示C1q分子在裂解后暴露胶原区抗原表位，促使产生自身抗体；而Radanova等[31]在SLE患者中发现针对C1q B链球形结构域的特异性抗体，这些抗gC1qB抗体与C1q结合，显著抑制C1q与IgG和CRP相互作用，似乎起到类似C1q基因缺陷作用。

5 总结

SLE是严重的自身免疫性疾病，多种自身抗体产生是其重要特点。目前认为这些抗体来源于凋亡细胞降解产物。补体系统尤其经典途径在清除凋亡细胞中发挥重要功能。C1q是经典途径的第一个分子，其基因缺陷常常导致严重自身免疫性疾病，尤其是SLE，表明C1q对机体发生SLE有保护作用。但是一旦发生SLE，机体有可产生针对C1q自身抗体，且其水平与SLE严重程度正相关。这样看来，C1q又可能是SLE病情加重的因素；而且在狼疮肾炎病理中发现C1q免疫复合物沉积，免疫复合物又能促进炎症产生，导致组织损伤。C1q能结合在凋亡细胞表面，促进巨噬细胞的吞噬、清除功能，目前研究发现C1q主要通过其分子中胶原样区与相应受体结合，发挥调理作用，加快凋亡细胞清除。C1q胶原样区也是抗C1q抗体主要识别的抗原表位。由于SLE患者存在高水平抗C1q抗体，抗C1q抗体与C1q结合，抑制其发挥正常功能，并且形成免疫复合物，在循环过程中累积，在肾脏沉积下来，免疫复合物又促使机体炎症产生，炎症导致更多的细胞死亡，产生更多的自身物质，导致疾病加重。这可能是疾病进展的一个原因。但是疾病的起因是怎样的，机体是怎样打破免疫耐受，产生自身抗体，然后恶化循环，导致疾病发生、进展的呢？这些问题仍需人们进一步研究。

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C1q，anti-C1q antibody and Systemic lupus erythematosus

CHEN Ze-na，GU Jie-ruo

(Department of Rheumatology，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China)

GUJie-ruo

C1q is the first component of the classical pathway of complement system，which is one part of the native immune system.C1q gene deficiency is found rare frequency but is usually related with sever autoimmune disease，which is reported that SLE patients account for about 95% of those patients.SLE is a typical autoimmune disease with damage in several systems and organs and many kinds of autoantibodies.Lupus nephritis is one of the most sever clinical symptoms.Increasing number of researches find that SLE is character with imbalance between cell death and dead cell clearance，with low serum level of C1q and high anti-C1q antibodies serum level and that anti-C1q antibodies is correspondent with the changes of SLE and lupus nephritis.But the function of C1q and anti-C1q antibodies in the pathogenesis of SLE is still unclear.We are plan to make a review of researches on the C1q，anti-C1q antibodies and SLE，and try to make an explanation for the pathogenesis.

C1q；anti-C1q antibody；Systemic lupus erythematosus

古洁若，女，主任医师，教授，博士研究生导师。国际脊柱关节炎专家委员会委员，中华医学会风湿病学分会副主任委员，中国健康促进基金会强直性脊柱炎专家顾问会会长，中国医师协会风湿免疫分会常委，中国康复医学会骨风湿分会常委，广东省康复学会常务理事和骨风湿分会的副主任委员，广东省健康管理学会风湿免疫与康复委员会主任委员。国家杰出青年基金获得者，享受国务院特殊贡献津贴。主要研究方向：各种疑难重症风湿病、脊柱关节炎和强直性脊柱炎的临床和基础研究。

R593.24

A

1672-6170(2015)05-0013-04

2015-07-20)