狼疮性肾炎的合理治疗

冯学兵，孙凌云

(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科，江苏 南京 210008)

狼疮性肾炎的合理治疗

冯学兵，孙凌云

(南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科，江苏 南京 210008)

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的常见并发症，易反复发作，致死致残率高，在本文中我们结合当前研究进展对该病的目标治疗策略进行了探讨。对于狼疮性肾炎患者，应尽早起始治疗，通过选用敏感免疫抑制药物，并结合运用新的治疗手段，以达到疾病完全缓解为首要目标。在此基础上维持疾病长期缓解，同时提高治疗的依从性，逐步减少激素用量，防治药物不良反应，从而改善患者的预后。

狼疮性肾炎；目标治疗

尽管国际上已对狼疮性肾炎进行了三十多年的研究，在选择治疗方案时仍存在较大差异，甚至部分医师还存在一些治疗误区，影响了患者的预后[2]。达标治疗指以病情缓解作为治疗目标，采取各种积极有效的治疗，在一定时间内将炎症或病情活动度降至低水平或达到临床缓解。在类风湿关节炎中，已发现接受达标治疗的患者疾病活动度、躯体功能、关节破坏的改善较常规治疗更显著，提示这种新的治疗理念在自身免疫病的治疗中大有可为。我们认为，对于狼疮性肾炎也应制定目标，通过合理治疗提高患者存活率，改善其生活质量，具体阐述如下。

1 早期治疗，选用敏感免疫抑制药物

国际工作组制定的系统性红斑狼疮目标治疗建议中，强烈推荐对狼疮肾脏损害进行早期诊断和治疗，这是因为延误治疗的患者发生肾脏病情活动和终末期肾病的风险显著升高[3]。有证据表明，对免疫抑制治疗缺乏早期疗效(蛋白尿持续或肾功能不能在6个月内恢复正常)是狼疮性肾炎最重要的长期预后不良因素，而6个月时蛋白尿降低至少50%提示预后良好[4]，提示应选用敏感的免疫抑制剂来治疗患者。

在药物选择上，环磷酰胺仍是最重要的一环。基于1986年的一项研究，美国NIH提出应用大剂量环磷酰胺诱导缓解狼疮性肾炎，具体为0.5～1.0 g/m2每月1次持续6个月，之后1年每3个月1次，第二年每半年1次，该方案疗效肯定，但一些不良反应尤其是卵巢毒性及引发肿瘤的风险大大制约了其应用。2002年，欧洲学者报道应用小剂量环磷酰胺(500 mg每2周1次共6次，之后换用硫唑嘌呤)治疗狼疮性肾炎，与大剂量环磷酰胺相比疗效并无明显差异，近年来已有部分取代NIH方案的趋势。霉酚酸酯是另一种得到较多关注的药物，至少有3项随机对照研究证实其诱导治疗狼疮性肾炎的效果与环磷酰胺相当，可作为年轻、有生育需求女性的一线治疗。根据2013年在EULAR会议期间的一项调查，以上三种方案目前应用最为广泛；对于新发的典型狼疮性肾炎，31%的医师会优先考虑糖皮质激素+欧洲小剂量环磷酰胺方案，26%选择激素+NIH标准环磷酰胺方案，另26%选择激素+霉酚酸酯[4]。

2 合理运用新的治疗手段，以疾病完全缓解为首要治疗目标

大多数患者在治疗后疾病缓解，又分为完全缓解和部分缓解，其中蛋白尿< 0.5 g/24 h或尿蛋白与尿肌酐比值< 50 mg/mmol，且肾功能正常时，被认为达到完全缓解；当蛋白尿下降超过50%，同时血肌酐水平稳定或改善时，属于部分缓解[5]。但亦有不少患者对常规治疗反映不佳，一项回顾研究显示，只有43%的患者达到完全缓解，24%部分缓解，而多达32%的患者未缓解[6]。与之相对的是，达到完全缓解的患者10年存活率为95%，部分缓解者为45%，未缓解者仅有19%，提示在治疗此类患者时，应尽可能使其病情完全缓解，实在无法达到时，至少应保证处于部分缓解。

当一线治疗不能缓解时，要及时更换治疗方案。对于难治性狼疮性肾炎，钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素、他克莫司)已有不少应用报道，尽管尚缺乏大型的对照研究，荟萃分析显示其疗效并不弱于环磷酰胺或霉酚酸酯[7]。但是，这类药物不良反应较多，包括肾脏损害、高血压、多毛等，并且在减量后疾病容易复发，尚不宜作为一线药物使用。雷公藤对各型狼疮性肾炎有较好的疗效，但需警惕性腺功能不可逆损伤；多种药物无效者，短期超大剂量环磷酰胺冲击有一定作用[8]，与我们的观察结果一致。此外，咪唑立宾是一种选择性次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，在诱导治疗狼疮性肾炎时疗效可能与霉酚酸酯接近[9]。

生物制剂治疗狼疮性肾炎有着广阔的前景。尽管在两项III期研究中未发现利妥昔单抗具有显著疗效，该药仍被用于治疗一些难治性红斑狼疮。最近的单中心研究显示，以利妥昔单抗+霉酚酸酯的无激素方案治疗狼疮性肾炎，在52周时分别有52%和34%的患者达到完全和部分缓解[10]。目前利妥昔单抗治疗的多中心研究正在进行中，与之同时，很多其他新型的生物制剂也被尝试用于治疗狼疮性肾炎，包括BAFF抑制剂Blisibimod、BAFF和APRIL共抑制剂Atacicept、抗CD22单抗Epratuzumab、共刺激信号抑制剂Abatacept等，部分已取得了令人满意的效果[11]。

近来研究显示，异体间充质干细胞移植对于难治性狼疮性肾炎也有较好的疗效。间充质干细胞具有广泛而强大的免疫调控能力，可抑制多种免疫细胞尤其是T、B淋巴细胞的增殖、活化。在移植治疗后，一年时的缓解率可达60.5%(其中30.9%为完全缓解)，同时激素和免疫制剂用量大大减少[12]。有趣的是，一些肾功能异常的患者在移植后肌酐水平下降，肾小球滤过率逐步增高，提示间充质干细胞治疗除了可以控制病情活动，还有助于恢复脏器功能。

3 维持疾病长期缓解，减少激素用量

狼疮性肾炎在取得疗效后过早减、停免疫抑制药物是肾脏疾病复发的危险因素。根据国际工作组的推荐意见，在诱导治疗后，至少需给予免疫抑制剂维持治疗3年以巩固疗效[3]。用于维持治疗的药物主要包括霉酚酸酯和硫唑嘌呤，其他还有环孢素、环磷酰胺等。荟萃分析显示霉酚酸酯疗效可能略优于硫唑嘌呤，而单用激素者复发高达1/3[13]。

糖皮质激素是一把双刃剑，一方面可控制疾病活动，另一方面又导致诸多不良反应，严重影响患者的生活质量。当前国际上推荐用于诱导缓解时剂量为泼尼松0.5～1 mg/(kg·d)，维持期则宜给予最低有效剂量，并在可能的情况下完全停用[3，5]；这是因为狼疮中近一半的慢性损伤与激素应用有关，应用泼尼松超过7.5 mg/d是发生新的损害的独立危险因素，尤以骨骼肌肉、心血管、眼和代谢几方面更为突出，在儿童中应用激素则会对其生长会造成障碍。近年来，有研究比较了中小剂量激素与大剂量激素治疗狼疮性肾炎的疗效，发现前者作用并不劣于后者，且不良反应明显减少[14，15]，所以在新开展的临床研究中用于诱导治疗的激素剂量已比10年前明显减少。

与激素不同的是，抗疟药物如羟基氯喹不仅能抑制狼疮活动，还能减轻脏器损害，改善存活率，建议常规使用。

4 适时进行肾活检

肾活检不仅可以帮助诊断和判断预后，还可以指导治疗，出现原因不明的肾功能持续恶化、反复蛋白尿或治疗效果不佳、病期不明时应考虑进行。I型或II型狼疮性肾炎只需给予肾保护药物(如血管紧张素转换酶抑制剂)和羟基氯喹即可，III型和IV型为主要治疗的对象；V型治疗上亦需加用免疫抑制剂如环孢素、环磷酰胺、霉酚酸酯，但完全缓解率低；当病理以慢性损害为主时，不宜给予过强的免疫抑制治疗。肾活检也有助于排除其他类型的病变，如肾血栓性微血管病、急性肾小管坏死、间质性肾炎等，这类病变往往对免疫抑制治疗无效。

作为一种创伤性操作，肾活检也存在一定的风险，尤以出血为主，多见于红细胞压积低及血清肌酐水平高的患者[2]。当患者疾病诊断明确，预计即使弄清病理分型也无需调整治疗方案时，或具有较高出血风险时，不建议开展。

5 提高治疗的依从性，防治药物不良反应。

狼疮性肾炎患者在诊断后可能会服用多种药物，包括激素、免疫抑制剂、降压药、降脂药、钙剂、维生素D等，每天总片数超过20片，加之药物的不良反应，使其用药的依从性大大降低。当患者给予强有力的治疗后效果不佳时，在调整方案前要首先排除这一因素。而提高依从性，则需要经治医师投入更多的精力，从详细的病情宣教、加强随访、密切监控病情等几方面着手。

此外，在制定治疗方案时要遵循个体化原则，在控制病情的基础上尽量减少药物种类和剂量，特别要防止过度治疗。同时，还要注意预防各类治疗合并症，如免疫抑制后各类感染的发生、激素所致骨质疏松、糖尿病、硫唑嘌呤所致重度粒细胞缺乏等。

综上所述，我们建议对狼疮性肾炎患者进行目标治疗，即通过早期干预，选择敏感药物使病情尽早达到完全缓解，在此基础上长期维持；同时重视个体化诊疗，关注治疗的依从性，防治药物不良反应，以更好地改善患者的预后。

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Reasonable therapy for lupus nephritis

FENG Xue-bing，SUN Ling-yun

(Department of Rheumatology and Immunology，Affiliated Drum Tower Hospital，Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China)

SUNLing-yun

Lupus nephritis is a common complication of systemic lupus erythematosus(SLE)that is easy to relapse and often related to high morbidity and mortality.In this paper，target therapeutic strategies for these patients are discussed.In summary，the treatments for patients with lupus nephritis should be initiated early in the disease process with the use of effective immunosuppressive drugs and novel treatment to achieve the primary goal of disease complete.New treatment strategies are to be considered when it is hard to control the disease.On this basis，we should sustain remission along with improvement of the treatment compliance and gradual decrease of steroid dose to reduce the adverse drug effects，and thus improve the prognosis of the patients.

Lupus nephritis； Target therapy

R593.24

A

1672-6170(2015)05-0010-04

孙凌云，男，主任医师，教授，博士研究生导师。全国医师学会风湿免疫专科分会副会长，江苏省风湿病学会候任主任委员。享受国务院特殊津贴，十一五江苏省优秀医学重点人才，十二五江苏省重点学科带头人，江苏省十佳健康卫士，江苏省有突出贡献中青年专家。主要研究方向：间充质干细胞移植治疗自身免疫病。

2015-07-04)

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最为常见的严重并发症之一，约40%的系统性红斑狼疮患者在其疾病过程中出现肾脏受累，多数发生于疾病早期。患者大多对治疗反应良好，总体预后与非狼疮性肾炎患者并无明显差异[1]；但其中部分反复发作或表现为难治性狼疮性肾炎，17%～25%会进展至终末期肾病，死亡率高，值得引起重视。