盐酸羟考酮预处理对依托咪酯所致肌阵挛的影响

马玉恒 刘中光 李永旺 张树峰 刘 帆 韩月鹏 陈 阳

第二炮兵总医院脑血管病研究所手术中心，北京 100088

依托咪酯是一种超短时效的非巴比妥类催眠性 静脉麻醉药，它具有麻醉效能强、起效快、诱导平稳、舒适、对呼吸、循环影响轻微等优点，尤其适用于休克、心功能不全、高龄等患者的全麻诱导，已成为复合全麻的常用药物之一。 但是，依托咪酯用于麻醉诱导时易产生肌阵挛，这不仅使依托咪酯丧失循环稳定性的优点，还可导致其它不良后果。 相关研究统计依托咪酯诱发肌阵挛的发生率高达50%～80%[1-2]，其原因迄今没有定论。 有学者认为，肌阵挛可能是某种形式的癫痫发作，也可能是大剂量依托咪酯抑制了大脑皮层而没有抑制皮层下神经活动的结果[3-5]；王新华等[6]认为肌阵挛可能是由于大脑皮层被抑制、皮层下结构（包括锥体外系）脱抑制及内源性多巴胺受体竞争性抑制所致，用药前应用镇痛药（如芬太尼）及镇静药（如咪唑安定）可减少肌阵挛的发生率，但仍不能完全避免。 盐酸羟考酮为阿片μ 和κ 受体激动药，目前该药主要用于癌痛、病理性疼痛治疗及术后镇痛[7-8]，因其对内脏痛的治疗较纯κ 受体激动药有更好的止痛作用并且免疫抑制作用较轻，在临床上应用日益广泛。然而，它对依托咪酯诱发的肌阵挛有何影响尚未见报道，本研究组前期的临床研究发现，给予0.08 mg/kg的盐酸羟考酮镇痛效果确切、起效迅速，可以更好地完成麻醉诱导前的有创操作使患者更加舒适，如果它也可以对依托咪酯诱发的肌阵挛产生良好的预防作用，诱导前盐酸羟考酮预处理优势将更加明显，为此展开此项研究，在依托咪酯全身麻醉诱导前应用不同剂量的盐酸羟考酮预处理，并以生理盐水作为对照，观察盐酸羟考酮预处理对依托咪酯麻醉诱导引发肌阵挛的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014 年5 月～2015 年1 月于第二炮兵总医院（以下简称“我院”）择期全麻手术患者120 例，年龄18～65 岁，体重40～100 kg，体重指数（body mass index，BMI）为18～28 kg/m2，男60 例，女60 例，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologsts，ASA）分级Ⅰ～Ⅲ级。 随机分为A、B、C、D 四组，每组各30 例。排除标准：有长期使用镇痛药或精神类药物者；术前肝肾功能严重异常者；既往有癫痫、重症肌无力、精神类疾病、神经系统疾病、高血压病、糖尿病病史患者；术前24 h 使用阿片类、镇静类药物者及妊娠、哺乳期妇女等。 本研究经我院医学伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

所有患者术前常规禁饮食，入手术室后常规监测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度，建立静脉通路，持续输注乳酸钠林格注射液，速率为10 mL/（kg·h）。A 组患者麻醉诱导前5 min 静脉推注生理盐水5 mL，B、C、D 三试验组患者麻醉诱导前5 min 分别静脉推注盐酸羟考酮注射液 （Hamol Limited，AW189）0.04、0.08、0.12 mg/kg（均由生理盐水稀释到5 mL），观察麻醉诱导前各组患者呼吸抑制情况。 麻醉诱导开始，面罩吸氧去氮，各组患者静脉注射依托咪酯脂肪乳（江苏恩华药业股份有限公司，批号：20140504）0.3 mg/kg（匀速30 s 内注射完毕），并观察、记录各组患者给予依托咪酯后有无肌阵挛发生。 完成记录后，各组再静脉注射顺阿曲库铵0.2 mg/kg、瑞芬太尼1～2 μg/kg，肌松充分时行气管插管。

1.3 观察指标

观察患者有无肌阵挛发生，根据相关文献[3]进行判别：轻度肌阵挛为患者肢体某一部分微小的运动，如一个手指或肩膀的运动；中度为两块不同的肌肉或肌肉群的轻微运动，如脸或腿；重度肌阵挛为两块或者更多的肌肉的强烈地挛缩，如肢体的快速外展。

观察患者有无呼吸抑制，出现以下情况之一者视为呼吸抑制：①呼吸频率＜10 次/min；②呼吸暂停时间＞10 s；③血氧饱和度（SpO2）＜90%。对于呼吸抑制明显、持续时间较长的患者，立即给予吸氧、加压通气等处理。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行分析，计量资料数据用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；多组间比较采用单因素方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

四组患者年龄、性别构成、BMI 以及ASA 分级差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表1。

表1 四组患者一般资料比较（例，）

表1 四组患者一般资料比较（例，）

注：BMI：体重指数；ASA：美国麻醉医师协会

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2.2 肌阵挛及呼吸抑制情况比较

四组均有部分患者出现了不同程度的肌阵挛，但是，与A 组比较，B、C、D 三试验组患者发生肌阵挛的数量相对较少，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 同时，B、C、D 三组患者中随着盐酸羟考酮剂量的增加肌阵挛发生率逐渐降低，其中，B 组与C、D 两组比较，差异均有统计学意义（P ＜0.05）；C 组和D 组比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。对于发生肌阵挛的患者，本研究完成记录后依次给予顺阿曲库铵、瑞芬太尼，均顺利完成插管，未发生肌阵挛相关不良反应。 见表2。

随着盐酸羟考酮剂量的增加，A、B、C、D 三组患者呼吸抑制的发生率逐渐升高，四组间总体差异有高度统计学意义（P ＜0.01）。其中，B 组与C 组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）；但是，B、C 两组与D 组患者比较差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 发生呼吸抑制者在给予面罩纯氧吸入、加压通气等处理后，SpO2均恢复至正常水平。 见表2。

表2 四组患者肌阵挛及呼吸抑制发生情况比较[n（%）]

3 讨论

依托咪酯无组胺释放作用，不影响交感神经张力及自主神经系统反射，对心血管系统影响轻微，有很好的血流动力学稳定性，适用于血流动力学不稳定或心肌缺血的患者[9]，但是，依托咪酯诱导引起肌阵挛发生时又可引起血流动力学的即刻波动和其它后续不良反应，虽然这种血流动力学波动在大多数患者中是短暂的，但这对于伴有高血压、脑动脉瘤、冠心病等疾病的患者极为不利。 周琪等[10]观察到依托咪酯诱导发生肌阵挛时，心率和血压均有升高；同时，Hueter 等[11]发现依托咪酯注射引起的肌阵挛可导致患者血钾改变、眼压升高以及术后肌肉困乏甚至肌痛等不良后果；刘俊平等[12]通过临床试验也发现依托咪酯诱导时，发生轻到中度肌阵挛的患者血钾无明显改变，严重肌阵挛者可见血钾明显升高。 对于手术患者，伴随肌阵挛发生的这些反应对其生理影响不容忽视。

为解决依托咪酯导致的肌阵挛效应以更好发挥其循环稳定性的优势，人们做了许多临床试验，相关研究发现，预注咪唑安定、小剂量的依托咪酯和一些阿片类药物对依托咪酯诱导时肌阵挛有一定的预防作用，举例如下：李银宏等[13]报道，诱导前2 min 给予0.02 mg/kg 咪唑安定预处理可将依托咪酯全身麻醉诱导所致的肌阵挛发生率降至4%；Doenicke 等[3]报道预注小剂量依托咪酯（0.03～0.05 mg/kg）能减少依托咪酯诱导时肌阵挛的发生；Hwang 等[14]发现，诱导前静脉注射雷米芬太尼可降低肌阵挛的发生率；Khalil等[15]报道以5ug/kg 阿芬太尼预处理可使依托咪酯诱导时肌阵挛的发生率降至25%；田中义等[16]观察到舒芬太尼预处理可减少依托咪酯全麻诱导所致肌阵挛的发生。 较上述药物而言，盐酸羟考酮不导致组胺释放、不引起明显心动过缓、呼吸抑制作用较轻，对内脏痛治疗效果好并无免疫抑制作用，同时，羟考酮镇痛效果确切，可明显缓解术前有创操作的疼痛，非常适合麻醉诱导前预处理。盐酸羟考酮是阿片类生物碱的半合成蒂巴因衍生物，为纯μ、κ 受体激动药，它与阿片μ 受体亲和力不高，为吗啡的1/10～1/5，也与κ 受体结合而发挥镇痛作用。 羟考酮具有易透过血脑屏障、起效快、作用时间适中、无活性代谢产物、对免疫抑制无影响、药物相互作用少、口服生物利用度高等特点。 静脉注射盐酸羟考酮迅速起效（2～3 min），达峰时间（Tmax）为5 min[17]，所以，本实验选择在给予盐酸羟考酮预处理5 分钟后再给予依托咪酯。

本研究结果显示：A 组患者肌阵挛的发生率稍低于相关报道[1-2]，考虑与依托咪酯推注速度、依托咪酯生产批号、阳性结果判断偏倚和样本量的大小有关；B、C、D 三组患者肌阵挛的总发生率和各组发生率均低于A 组，且随着盐酸羟考酮注射液剂量的增加，三组患者肌阵挛的发生率逐渐降低（发生率分别为26.7%、6.7%、3.3%），说明盐酸羟考酮注射液预处理可以降低依托咪酯所致肌阵挛的发生率并有一定的剂量相关性。 其中，B 组与C 组相比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），说明在预防依托咪酯导致的肌阵挛方面0.08 mg/kg的盐酸羟考酮预处理效果优于0.04 mg/kg的盐酸羟考酮；C 组与D 组相比较差异无统计学意义（P ＞0.05），说明在预防依托咪酯导致的肌阵挛方面0.08 mg/kg 的盐酸羟考酮预处理与0.12 mg/kg 的盐酸羟考酮均取得良好效果， 两者相比较无明显差异。同时，随着盐酸羟考酮剂量的增加，患者出现呼吸抑制的比例逐渐增加，B、C、D 三组患者呼吸抑制发生率分别为6.7%、13.3%、40.0%；其中，B 组与C 组相比较差异无统计学意义（P ＞0.05），说明0.04 mg/kg 的盐酸羟考酮与0.08 mg/kg 的盐酸羟考酮对患者的呼吸抑制程度无明显差异；但是，C 与D 相比较差异有统计学意义（P ＜0.05），说明0.08 mg/kg 的盐酸羟考酮比0.12 mg/kg 的盐酸羟考酮对患者的呼吸抑制程度较轻。 Stockham 等[18]的相关研究也有类似报道，以100、250、500 μg/kg的 芬 太 尼 预 处 理 可 使 依 托 咪 酯（0.3 mg/kg）肌阵挛的发生率分别下降至33%、13%和0%，同时呼吸抑制的发生概率增大，分别增至87%、87%和100%。与上述研究相比较而言，盐酸羟考酮预处理对依托咪酯诱发肌阵挛效果确切、呼吸抑制作用较轻。静脉注射盐酸羟考酮预处理减少依托咪酯所致肌阵挛的作用机制目前尚不清楚，可能与羟考酮与阿片受体结合，产生抗伤害性刺激作用、镇痛、增强麻醉效果等有关，本试验未能揭示其真正原因；同时，本次研究考虑到各组样本量小、发生率等问题，未对B、C、D 三组患者肌阵挛严重程度和性别比例问题进行差异性分析，这些问题仍需我们进一步深入研究。

综上所述，本研究结果显示，静注盐酸羟考酮预处理可安全有效地降低依托咪酯诱导时肌阵挛的发生率及严重程度，综合考虑，以0.08 mg/kg 的剂量较为适宜。

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