拉坦前列腺素联合马来酸噻吗洛尔对原发性开角型青光眼患者24 h眼压及眼血流的影响

沈琪敏等

[摘要] 目的 探讨拉坦前列腺素联合马来酸噻吗洛尔（拉坦噻吗）对原发性开角型青光眼患者24 h眼压及眼血流的影响并与拉坦前列腺素单用效果进行比较。 方法 选取符合纳入标准的原发性开角型青光眼患者50例作为研究对象，随机分为单用组和联合组各25例，单用组给予拉坦前列腺素滴眼液滴眼，联合组给予拉坦噻吗滴眼液滴眼，治疗前及治疗后4周测量24 h眼压并测定视网膜中央动脉血流动力学数据。 结果 治疗后单用组除2：00各时段眼压及均值均显著降低（P<0.05），联合组各时段眼压均显著降低（P<0.05），两组24 h眼压变化值较治疗前显著降低（P<0.05）。联合组各时段眼压、均值、24 h变化值均显著低于单用组（P<0.05）。治疗后两组视网膜中央动脉EDV、PSV 较治疗前显著升高，RI显著降低（P<0.05），联合组EDV、PSV 显著高于单用组，RI显著低于单用组（P<0.05）。 结论 拉坦噻吗与拉坦前列腺素均能有效降低原发性开角型青光眼患者眼压，控制24 h眼压曲线波动，改善眼血流，拉坦噻吗各时段眼压、眼压波动的控制效果及改善眼血流的效果均优于拉坦前列腺素。

[关键词] 原发性开角型青光眼；拉坦噻吗；拉坦前列腺素；马来酸噻吗洛尔；眼压；血流动力学

[中图分类号] R775 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）05-0074-04

Effect of latanoprost-timolol maleate combined of 24h IOP and blood flow in patients with open-angle glaucoma

SHEN Qimin1 YAO Ke2 SHI Xiaoqin3

1.Department of Ophthalmology，the People's Hospital of Yuyao City in Zhejiang Province，Yuyao 315400，China；2.Eye Center，the Affiliated Second Hospital of Medical College of Zhejiang University，Hangzhou 310009，China

[Abstract] Objective To investigate the effect of latanoprost-timolol maleate combined of 24 h IOP and blood flow in patients with open-angle glaucoma，and contrasted to latanoprost. Methods A total of 50 cases of patients with primary open-angle glaucoma met the inclusion criteria for the study，randomized divide into groups， single-use group and combined group each with 25 cases，single-use group were given latanoprost eye drops，the combined group were given latanoprost -timolol eye drops， before treatment and after 4 weeks of treatment were measured 24 h IOP and arter centralis retinae hemodynamic data. Results After treatment the two groups various time intervals and the mean IOP were significantly decreased （P<0.05）， compared with before treatment values 24 h IOP of two groups were significantly lower （P<0.05）. Various time intervals the combined group mean IOP，24 h change values were significantly lower than single-use group（P<0.05）. After treatment， the central artery EDV， PSV of two groups were significantly higher than the before， RI were significantly lower （P<0.05）， the combined group EDV，PSV were significantly higher than single-use group， RI were significantly lower than single-use group（P<0.05）. Conclusion Latanoprost-timolol maleate combined and latanoprost both could effectively reduce IOP in patients with open-angle glaucoma，controlling intraocular pressure curve fluctuations 24 h improving ocular blood flow，effect of each time IOP，IOP fluctuation control and improving ocular blood flow of latanoprost-timolol maleate combined are better than latanoprost.

[Key words] Primary open-angle glaucoma；Latanoprost-timolol maleate combined；Latanoprost；Timolol maleate；IOP；Hemodynamic

青光眼的高眼压使眼血流动力学的改变造成视神经损害是致盲的重要原因，药物干预控制眼压是开角型青光眼的主要治疗方式，目前认为控制眼压绝对值的同时应对眼压的波动进行干预。眼压昼夜波动具有一定规律，夜间是眼压升高的高危时段，而此时可能与生理性低血压重叠加剧对眼部循环不畅的状态，造成视神经损伤促进病情进展[1]。拉坦前列腺素作为前列腺素类药物具有良好的降眼压效果，而单一用药对眼压波动曲线控制效果并不确切。有研究显示，其对24 h眼压曲线影响较小，眼压峰值仍较高[2]。国外研究显示，拉坦前列腺素联合马来酸噻吗洛尔对眼压绝对值和24 h眼压的控制效果更好[3]。拉坦前列腺素联合马来酸噻吗洛尔固定制剂（拉坦噻吗）简化了联用的给药方式，在国外已被广泛应用。本研究就拉坦噻吗与拉坦前列腺素对24 h眼压及眼血流影响进行分析，为临床应用提供依据。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2013年1月～2014年2月在余姚市人民医院眼科就诊治疗的原发性开角型青光眼患者作为研究对象。纳入标准：符合原发性开角型青光眼诊断标准[4]，确诊时眼压为21～32 mmHg；年龄≥18岁；裂隙灯检查角膜正常；矫正视力>0.1；入组前正使用降眼压药物者，经过2周药物洗脱期后入组；知情同意，且可以配合24 h内多次测量眼压。排除标准：原发性闭角型青光眼或继发性开角型青光眼；合并角膜病变、损伤或其他眼部器质性病变；眼部手术史；药物洗脱期眼压>32 mmHg；合并严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、内分泌系统疾病；全身急慢性感染性疾病；恶性肿瘤。退出标准：无法配合24 h眼压测量或主动退出。共50例（50眼）符合标准患者入选，男24例，女26例，年龄22～57岁，平均（41.24±10.45）岁，病程1～4年，平均（1.95±0.23）年，采用随机数字表法分为单用组和联合组各25例；两组的年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2给药方法

单用组采用0.005%拉坦前列腺素滴眼液（适利达，辉瑞公司生产，批准文号H20080048）于每晚21：00左右滴眼1次，1滴/次；联合组采用0.005%拉坦前列腺素滴眼液+0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液固定联合制剂拉坦噻吗（适利加，辉瑞公司生产，批准文号H2008 0340）于每晚21：00左右滴眼1次，1滴/次。4周为一个疗程。

1.3 24 h眼压测量

药物洗脱2周后入组，治疗前及治疗后4周进行24 h眼压测量。测量前48 h忌酒，忌食影响眼压食物，避免剧烈运动和过度劳累，保持良好睡眠；测量当天上午8：00开始每4小时采用非接触式眼压计连续测量3次取平均值，即测量10：00、14：00、18：00、22：00、2：00、6：00时眼压，数据保留1位有效数字，其中10：00和18：00同时采用Goldmann眼压计测量作为数据校准，非接触式眼压计和Goldmann眼压计测量分别由同一专人完成测量。当日睡眠时间由22：00测量后开始，期间测量应在唤醒后1 min内完成，室内保持较暗光线，次日6：00测量完成后患者可起床，结束本次监控测量。

1.4 眼血流动力学测定

药物洗脱2周后入组治疗前及治疗后4周采用彩色多普勒超声仪扫描测定眼血流。患者取仰卧位，闭合眼睑进行水平和垂直扫描，采集视网膜中央动脉血流动力学数据，包括舒张末期血流速度（EDV）、收缩期峰值血流速度（PSV）和阻力指数（RI）。

1.5观察指标

治疗前及治疗后4周10：00、14：00、18：00、22：00、2：00、6：00时眼压值；治疗前及治疗后4周视网膜中央动脉EDV、PSV、RI。

1.6统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析、t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后24 h眼压比较

治疗前10：00、14：00、18：00、22：00、2：00、6：00眼压波动呈现凌晨升高午后降低的曲线，治疗后单用组除2：00各时段眼压及均值均显著降低（P<0.05），联合组各时段眼压均显著降低（P<0.05），两组24 h眼压变化值较治疗前显著降低（P<0.05）。联合组各时段眼压、均值、24 h变化值均显著低于单用组（P<0.05），联合组眼压及眼压波动效果均明显优于单用组，见表1。

2.2两组治疗前后眼血流动力学比较

治疗后两组视网膜中央动脉EDV、PSV 较治疗前显著升高，RI显著降低（P<0.05），联合组EDV、PSV 显著高于单用组，RI显著低于单用组（P<0.05），见表2。

3讨论

拉坦前列腺素是前列腺素衍生物，增加葡萄膜巩膜房水外流，重塑小梁网细胞外基质并降低小梁网房水阻力使眼压下降。马来酸噻吗洛尔作为一种β受体阻滞剂是经典的降眼压药，降眼压效果不如前列腺素类药物强，且需要昼夜两次给药，增加依从性难度。国外研究显示，两者联合应用可获得更强的降眼压效果，并具有较好的安全性。拉坦噻吗是0.005%拉坦前列腺素滴眼液和0.5%马来酸噻吗洛尔的固定联合制剂，拉坦噻吗每日一次给药与拉坦前列腺素附加马来酸噻吗洛尔的降眼压效果相同，且简化给药，有利于提高依从性[5，6]。

眼压波动被认为是促进青光眼病情进展的重要因素，中国人正常眼压波动范围应在1.06 kPa（7.95 mmHg）以内，眼压峰值和谷值的波动幅度大对眼部血管顺应性受损，血流阻力增加，同时也受到全身血压的影响，眼血流动力发生改变[7，8]。以往对眼压监控研究发现凌晨是眼压峰值出现的主要时段，午后是眼压谷值出现的主要时段[9]，本研究观察到与之相似的眼压曲线，峰值出现在凌晨2：00。24 h眼压测定受到多种因素限制，日间测量较为方便，而夜间睡眠时间测量受到患者依从性和睡眠唤醒效应的影响，Goldmann眼压计测量是金标准，但不便于1日内多次测量，故本研究采用非接触式眼压计，并早晚两次采用Goldmann眼压计进行数据校正，减少误差，增加操作可行性，患者配合度较好。

单用拉坦前列腺素治疗24 h眼压均值显著减低，变化值也较治疗前显著减少，说明拉坦前列腺素可在降低眼压同时减少眼压波动，与于洋洋等[10]研究结果相似，但2：00眼压下降并不明显，于洋洋等[10]、Anastasios等[11]也观察到相同现象，黄海荔等[12]研究显示在各时段眼压均较治疗前显著下降。凌晨是全身血压波动谷值时段，与眼压波动峰值形成叠加效应则使眼血管灌注进一步减少，流量、流速降低，加重视神经缺氧状态[13，14]。因此，降低凌晨可能出现的眼压峰值将有助于增加眼血流量。联合组拉坦噻吗治疗效果均显著优于单用组，其24 h眼压均值、变化值均显著低于单用组，且在2：00的峰值时段眼压也出现明显降低，其24 h眼压各个时段的眼压均显著低于单用组，说明其降眼压效果更强，使眼压更趋于稳定。

采用多普勒超声技术进行无创眼部血流测量，操作简便安全。青光眼视野缺损和致盲与视神经损害密切相关，而高眼压之外，缺血性损害也是重要因素[15]。青光眼眼部视网膜中央动脉、睫后短动脉等动脉血流量减少，阻力增加，灌注不足，导致脉络膜、视乳头缺血[16]。两组治疗4周后，视网膜中央动脉EDV、PSV 较治疗前显著升高，RI则显著降低，拉坦噻吗治疗效果则优于单用拉坦前列腺素，EDV、PSV、RI的改善更为显著，提示拉坦噻吗和拉坦前列腺素均能有效提高眼部动脉血管血流速度，降低血管阻力，改善视网膜血流灌注，减少视神经缺血性损害，在降低眼压的同时进一步保护视神经，拉坦噻吗的效果更好。

综上所述，拉坦噻吗与拉坦前列腺素均能有效降低原发性开角型青光眼患者眼压，控制24 h眼压曲线波动，改善眼血流，拉坦噻吗各时段眼压、眼压波动的控制效果及改善眼血流的效果均优于拉坦前列腺素，值得临床推广应用。

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