米氮平与万拉法新治疗急性卒中后抑郁疗效观察

李永涛 文军 李淼 宋银芳 侯艳平

中风后抑郁(post stroke depression，PSD)是指患者在脑卒中后又发生了抑郁症状，临床主要症状表现为半身不遂、口眼喎斜、吞咽困难、言语不利、性格改变、情绪低落、思维迟缓、兴趣减退、悲观失望甚至绝望自杀。目前，PSD的发生率处于较高水平，文献报道各异，范围为20% ～79%，而且年老的患者更易出现，特别是多次中风的患者，其抑郁程度会更为严重［1］。对于PSD的好发时间，各学者观点也不统一。有学者统计后认为PSD多发生于脑卒中急性期，也可出现于中风后1～2年，若不采取治疗，相关症状可持续1年以上［2］。PSD对患者的正常生理功能恢复有很大程度的消极影响，会大大降低康复治疗的效果，也会使患者的日常生活质量显著下降，甚至增加死亡的风险［3］。基于以上对于PSD的认识，加之长期的临床实践，本课题观察了米氮平短期治疗对脑卒中后抑郁患者抑郁状态及神经功能恢复的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究入选病例均来源于2013年12月至2014年6月我院神经内科门诊和住院的患者，按照自愿的原则，并辅以随机数字表法将120例患者分为治疗组与对照组，每组60例。治疗组中，男33例，女27例;年龄37～75岁，平均年龄(43.1±2.6)岁;脑出血16例，腔隙性脑梗死30例，脑栓塞9例，蛛网膜下腔出血5例。对照组中，男35例，女25例;年龄37～77岁，平均年龄(42.7±3.0)岁;脑出血15例，腔隙性脑梗死31例，脑栓塞9例，蛛网膜下腔出血5例。2组患者基础资料有均衡性。

1.2 病例标准

1.2.1 西医诊断:参照文献［4］中关于脑卒中的诊断条目，并经颅脑CT或MRI检查证实，还符合《中国精神疾病分类与诊断标准(第三版)》中抑郁的诊断内容。①采用汉密顿抑郁量表(HAMD)评定抑郁情况的程度:＜8分无抑郁;≥8分轻度抑郁;≥17分中度抑郁;≥24分重度抑郁。②无智力障碍，意识清楚，能正常交流并独立完成抑郁量表的评定。③纳入前血、尿、便常规及肝肾功能指标正常。④无严重心、肝、肾病史，无精神病史及癫痫病史，无药物过敏史。

1.2.2 排除标准:对米氮平过敏者，严重的脑器质性疾病，心、肺、肝、肾功能及严重认知功能障碍者，2周内使用过精神类药物者。

1.3 治疗方法 纳入病例观察全程均采用脑血管病常规治疗，包括扩张脑血管剂、抑制血小板聚集剂、保护脑细胞及活化脑代谢的药物应用等。两组均未行康复训练。(1)治疗组:脑血管病常规基础治疗同时服用米氮平(瑞美隆，荷兰欧加农公司生产，批准文号:注册证号H20090160)30 mg，每晚顿服。8周为1个疗程。(2)对照组:脑血管病常规治疗同时给予万拉法新胶囊(成都康弘药业集团股份有限公司生产，批准文号:国药准字 H19980051)25 mg，2次/d，早晚各1次口服。8周为一个疗程。

1.4 评定方法 PAD患者既有抑郁表现的变化，又有神经功能缺失的变化，目前笔者尚未查找到公认的疗效判断标准。本研究采用观察反映抑郁级别的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)与反映神经功能缺损程度的神经功能缺损评分量表(SSS)及ADL评分变化情况来评估患者抑郁级别和神经功能的变化。上述指标分别于治疗前、治疗后4周、治疗后8周各评定1次，并观察上述指标的动态变化，同时记录不良反应。

1.5 统计学分析计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组HAMD评分比较 2组治疗后8周 HAMD评分均有明显下降，治疗后较治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，2组患者在治疗后4周HAMD评分均有不同程度的下降提示:提示米氮平与万拉法新一样均有起效较快的特点，2组间HAMD总分疗前、疗后及减分率差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后HAMD评分比较n=60，分，±s

表1 2组治疗前后HAMD评分比较n=60，分，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.01

组别 治疗前 治疗后4周 治疗后8周治疗组 22±6 15±5* 12±5*#对照组 22±6 16±6* 11±6*

2.2 2组SSS评分比较 治疗4周和8周后2组SSS评分均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示抑郁症状的改善有助于神经功能的恢复。治疗4周后，2组间SSS评分差异无统计学意义(P＞0.05);治疗8周后，2组SSS评分比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示2组治疗方法均能有效降低SSS评分，而治疗组优于对照组。见表2。

表2 2组治疗前后SSS评分比较n=60，分，±s

表2 2组治疗前后SSS评分比较n=60，分，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.01;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 治疗前 治疗后4周 治疗后8周治疗组 24±5 12±6*# 10±6*#对照组 25±5 17±7* 16±6*

2.3 2组 ADL评分比较 2组在治疗4、8周后，ADL评分与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗8周后，2组之间相比较差异有统计学意义(P＜0.05)，显示治疗组改善ADL评分方面效果优于对照组，说明米氮平在提高患者的日常生活能力方面疗效优于对照组。见表3。

表3 2组治疗前后ADL评分比较n=60，分，±s

表3 2组治疗前后ADL评分比较n=60，分，±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.01;与对照组比较，#P ＜0.05

组别 治疗前 治疗后4周 治疗后8周治疗组 41±22 62±19* 71±12*#对照组 42±23 53±22* 65±11*

2.4 不良反应 米氮平组发生嗜睡2例(3.3%)，关节痛3例(5.0%)，未进行特殊干预，以上症状随着治疗时间延长逐渐消失;万拉法新组发生恶心、厌食、腹泻、嗜睡、失眠等，1例发生血压升高，无特殊治疗随着治疗时间延长症状逐渐消失。2组患者治疗过程中均未出现严重不良反应。

3 讨论

目前在我国，伴随着社会人群的老龄化加快和心脑血管病发生率增高的情况，PSD也有逐年增加的趋向，对PSD的研究已引起人们极大的关注［3］。国内外研究发现，脑卒中后抑郁症的发生率一般为30.6%［5］。基于 PSD可能的发病机制，临床实践中多在治疗原发病的基础上，另外加用抗抑郁药物，此类药物主要包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、选择性5-HT摄取抑制剂以及5-HI/NE再摄取抑制剂，并配合一定的心理治疗。临床加用抗抑郁药的治疗结果虽取得了一定的治疗效果，但其治疗方法有疗程长、副作用大、价格昂贵、依从性差等缺点，所以推广应用程度和范围受到了限制。

多数学者认为，PSD的发生与神经功能缺损严重程度有关，神经功能缺损能诱发心理反应性抑郁，重度抑郁症可延缓神经功能的恢复。也有学者认为，脑卒中后抑郁症的发生与病变部位有关，脑卒中后急性期左前部损伤的重度抑郁症发生率是左后部损伤的3倍，是右侧大脑半球损伤的10倍［5］。另外，如失业、家庭不和等负性生活问题及服用一些易导致抑郁的药物，理论上都与脑卒中后抑郁症的发生关系密切，总之，脑卒中后抑郁症的发生不能用单机制来解释。

PSD是脑卒中后的并发症之一，临床以患者失眠，烦躁，情绪低落，食欲改变，精力及社会生活能力减退等为主要表现。PSD对患者有很消极的影响，一方面，延缓患者神经功能和认知行为恢复，延误康复病程，增加了复发因素，而且降低患者的生活质量;另一方面，给家庭和社会造成负担［3］。近年来，随着脑血管疾病发病率的逐年升高，PSD的发病率也呈现出增加趋势，国外文献认为PSD的总发病率集中在40% ～50%［6］，国内 PSD 发病率在34.2% ～76.1%［7］。然而，由于缺乏对精神类专科知识的普及，临床医师常常忽视脑卒中患者的抑郁表现，使得PSD的漏诊率达 50% ～80%［8］。并且卒中后抑郁的发生，既可导致患者躯体上的症状加重，又增加患者的心理和精神痛苦，躯体和精神症状还会相互影响，如此形成恶性循环，对患者疾病的恢复造成很差的影响［9］。此时，如能及时明确诊断并予以有效的治疗，可在很大程度上降低患者的致残率和病死率，并且能提高其生活质量。有现代医学指出，PSD的发病与许多方面(包括神经内分泌学、神经解剖学、神经免疫学及社会心理学等)都有关［10］。国内外多篇文献报道，神经递质(特别是单胺类神经递质)分泌降低是 PSD发生发展的重要因素之一［11，12］。单胺类神经递质包括多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、肾上腺素(A)、去甲肾上腺素(NE)等，它们在中枢神经系统介入人体的很多生理反应，如体温调节、睡眠、情绪反应、精神活动等。有学者对PSD患者血浆和脑脊液中单胺类递质 NE、5-HT、DA及其代谢产物(5-HIAA、HVA)含量的测定发现，PSD患者血浆和脑脊液中的单胺类递质及其代谢产物含量下降［13，14］。Starkstein 等［15］研究认为，PSD 是病灶破坏了NE能神经元和5-HT能神经元及路径，使这两种递质表达低下而致抑郁发生。NE和5-HT神经元胞体位于脑干，而轴突则是通过丘脑及基底节到达额叶皮质，若有病灶累及这些部位时，也会影响区域内的 NE和5-HT神经通路，使这两种神经递质水平低下，从而导致抑郁。

本研究对照组采用万拉法新治疗，万拉法新主要通过抑制中枢神经系统对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，使突触间隙中这两种单胺递质浓度增高，发挥抗抑郁作用。西医药物治疗致力于努力使各个递质协调平衡而最终达到改善抑郁症状的目的，通常用三环类药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，虽有一定疗效，但常因药物作用单一，毒副作用大，价格昂贵，而严重影响患者的依从性。因此，探索合理安全并有效的治疗和开发新的抗抑郁药已经成为当今世界医药学领域的一个重要课题。米氮平是一类去甲肾上腺素能和特异性5-HT能的新型抗抑郁剂，可阻断中枢突触前α肾上腺素受体，并选择性地阻断5-HT和5-HT1受体，因而可加强去甲肾上腺素能和5-HT能的神经传导，并避免5-HT的不良反应，不出现药物性的激越或胃肠道不良反应，故有较好的抗抑郁作用。米氮平还作用于H受体，对睡眠有一定的改善作用，尤其适于失眠患者，且米氮平可激活去甲肾上腺素系统，具有唤醒作用，并不会引起持久的镇静作用。国外大量的临床试验已证实米氮平能有效改善抑郁症状，具有良好的疗效和较高的安全性。

本研究结果显示，2组自身治疗前后比，各量表积分比较差异均有统计意义(P＜0.05)，说明2组治疗后在抑郁程度、神经功能缺损级别及日常生活能力方面均有极显著改善。2组患者治疗后4周和8周HAMD评分均有明显下降，但治疗组较对照组改善更明显(P＜0.05)。提示:2组治疗方法都有较明显的抗抑郁作用，但治疗组在起效时间方面优于对照组。治疗8周后，2组SSS评分比较差异有统计意义(P＜0.05)，显示2组所用治疗方法对减低SSS评分都有效，并治疗组优于对照组。经治疗4周和8周后，2组患者ADL评分也提高显著，差异有统计意义(P＜0.05);治疗8周后2组间比较，差异有统计意义(P＜0.05)，说明治疗组疗效优于对照组，这说明米氮平在提高患者的日常生活能力方面疗效优于对照组。以上研究结果提示，试验组所用方法对抑郁程度、神经功能缺损级别及日常生活能力的提高明显要优于对照组。因此，对于本病的治疗，采用米氮平治疗，能改善其精神情志状态，使患者重拾对生活的信心，从而积极配合治疗并能主动进行康复锻炼，将能大大有益于患者神经功能缺损的改善，提高综合生活质量。

本研究采用米氮平治疗PSD，米氮平维持患者治疗尽可能的减少药物副作用的发生。西医药物治疗致力于努力使各个递质协调平衡而最终达到改善抑郁症状的目的，通常采用三环类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，虽有疗效，但常由于药物作用单一，不良反应大，并价格昂贵，大大降低患者临床治疗的依从性，使得患者难以坚持用药。米氮平是去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抑制剂(NaSSA)，它具有独特的药理学特性，对5-HT1与5-HT2受体有拮抗作用，并且对单胺重摄取作用小，是一种强效的选择性突触前α2-肾上腺素受体拮抗剂，可促进中枢 NE和5-HT的释放［16］，从而发挥抗抑郁作用。由于其对5-HT3受体也有拮抗作用，可以减少恶心及性功能障碍等不良反应，同时其对组胺受体有较强的亲合作用，易出现嗜睡不良反应，因此对焦虑烦躁症状及明显睡眠较差的患者效果较好［17］。值得提出的是，由于 PSD患者多合并心脏病等基础疾病，而研究显示，米氮平对心率和血压无不良影响，对心脏安全性好［18］。

综上所述，本研究采用的米氮平具有起效较快，副作用小，对焦虑、抑郁有双重作用的特点。为了完善研究，应更严格按照随机、对照、盲法等要求，再扩大样本例数，再延长观察时间，进一步深入的研究脑卒中后抑郁症病人神经递质改变的情况，并把血中的神经递质水平与脑内的水平联系起来，为临床治疗提供依据。

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