盆腔肿瘤放疗后小肠受照剂量-体积与放射性肠毒性关系研究现状

盆腔肿瘤放疗后小肠受照剂量-体积与放射性肠毒性关系研究现状

要雪品1综述,刘明2,翟福山2审校

(1.邢台医专第二附属医院放疗科,河北 邢台 054000;2.河北医科大学第三医院肿瘤科,河北 石家庄 050011)

中图分类号：R 730

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2015.03.036

全球每年大约有30万例肿瘤患者接受盆腔放疗[1]，在盆腔原发或转移肿瘤进行外部射线照射时，部分或全部小肠不可避免地暴露在电离辐射中。在外部射线照射时，小肠的急性毒性主要表现为腹泻、腹痛和腹胀；受照后小肠的晚期毒性主要表现为慢性腹泻、脂肪吸收不良、腹部痉挛、肠梗阻、出血及瘘管形成。在盆腔肿瘤放疗过程中，应充分保护小肠，制定合理的治疗计划和预防潜在的放射损伤。对正常组织耐受性的理解至关重要，普遍认为，小肠放射毒性与小肠所受射线照射剂量-体积显著相关[2]。

1放射治疗中正常小肠轮廓的勾画

目前对于正常小肠轮廓的勾画方法主要有勾画整个腹膜腔(包括大肠、小肠、腹膜)和勾画小肠肠管两种。2012年RTOG关于盆腔正常组织勾画[3]在妇科肿瘤和泌尿生殖肿瘤中可以勾画小肠所在的整个腹膜腔空间；而在胃肠道肿瘤正常组织勾画中应区分小肠和结肠，沿着肠管勾画其外表面。勾画整个腹膜腔可以快速、简便地将小肠轮廓勾画完成，无需将小肠与大肠区别开来，并且小肠位置变化对小肠勾画的总体积不会造成影响，这种勾画方法在许多研究中采用[4-6]，但是这种方法勾画的小肠轮廓内混杂大肠及腹膜，对于小肠绝对体积及相对体积的评价精确性降低，对于小肠的剂量-体积关系的评价缺乏可靠性。临床越来越多采用勾画小肠肠管方法[7-9]，勾画小肠肠管方法排除大肠及腹膜，体现小肠绝对体积，对于小肠的剂量-体积评价更准确。

2小肠受照剂量-体积与放射性肠毒性关系

2.1　急性放射性肠毒性：剂量-体积关系

放射肿瘤学家普遍认为，在大部分恶性肿瘤(妇科肿瘤、直肠癌以及前列腺癌)患者治疗中，应用二野-四野全盆腔照射技术的，小肠受照剂量达45~50 Gy(1.8~2 Gy/F)的体积与急性胃肠道毒性(GI)的严重程度相关。随着照射野的扩大和单次剂量的增加，小肠毒性的发生率和严重程度也相应增加[10]。

1991年Emami等人分别评估了5年内发生5%(TD5/5)和50%(TD50/5)晚期小肠放射性肠毒性的照射剂量，但没有提供预测急性毒性的证据，有关小肠明确量化的剂量-体积关系研究仍然较少。2002年Baglan[6]等人报道应用四野照射技术和同步化疗治疗的40例直肠癌患者，在CT模拟定位前1.5~2 h患者口服300 mL稀释肠道对比剂，勾画CT层面所有小肠的肠腔表面，并建立小肠剂量-体积直方图(DVH)与急性小肠毒性关系的数学模型，在未发生≥3级毒性反应的患者，平均V15Gy(接受大于等于15 Gy小肠体积)=127 cm3,而发生≥3级毒性反应的患者，平均V15 Gy=319 cm3(P<0.001)，小肠DVH和3级急性小肠毒性之间存在相关性，V15Gy是最好的预测指标。单变量分析患者及治疗相关因素，与急性小肠毒性的严重程度无关。Tho等人[8]的研究结果同样显示了小肠受照剂量-体积毒性的关系，对41例行术前放化疗的直肠癌患者进行回顾性分析，确定每5 Gy剂量水平(从V5Gy~V40Gy和V>42.75Gy)小肠的绝对体积患者腹泻的严重程度与各剂量水平小肠受照体积显著相关(P<0.03)，并与低剂量水平显著相关；恶心、呕吐、腹部痉挛、厌食与任何阈剂量水平的小肠受照体积无关；患者因素(如体重指数、性别、肿瘤位置、射野数)与小肠毒性的严重程度无关。Robertson[9]的研究在更大样本中进一步检验了之前定义的剂量学参数，对96例直肠癌同期放化疗患者进行分析，运用改进参数重新建立了小肠照射剂量-体积与≥3级腹泻发生率关系的曲线数学模型，该模型中的剂量-体积曲线同样在V15Gy水平出现明显转折，进一步证明小肠受照15Gy的体积与重度急性毒性反应相关，并推荐小肠限制剂量V15Gy<120 cm3。Sanguineti等人[11]应用放射治疗技术(IMRT)治疗149例前列腺癌患者，在有/无盆腔淋巴结照射的患者中，同样支持V15Gy是最好的预测急性小肠毒性的指标。

一些其他研究也报道了应用四野照射技术治疗妇科肿瘤[12]或直肠癌患者[8-9]小肠的剂量-体积关系，虽然他们提到了不同的治疗方法(如有/无同步化疗)、不同的分级标准和不同的小肠轮廓定义，但一致推荐小肠的剂量-体积是小肠急性毒性的预测指标，并与V10Gy~V20Gy明显相关。

Roeske等人[4]也发现小肠DVH剂量学参数与2级急性小肠毒性之间存在显著相关性，但研究结果不同于Baglan，Roeske分析了应用IMRT全盆腔照射技术(45Gy/1.8Gy/次)治疗的50例妇科恶性肿瘤患者，采用腹膜腔勾画方法勾画小肠，在接受100%处方剂量的小肠体积与小肠毒性风险相关，大于处方剂量(45~50Gy)的小肠体积应限制于195 cm3以下。在最近的报道中，Fiorino[5]的结论与Roeske等报道的一致，对191例全盆腔放疗的前列腺癌患者进行回顾性分析，对小肠毒性相关的剂量学因素及临床因素进行单变量及多变量分析显示，调强IMRT可大幅度降低小肠毒性的发生率，小肠剂量学因素V40Gy~V50Gy及患者放疗前腹/盆腔手术史是急性肠毒性的主要预测因子。Simpson[6]等采用NTCP模型对50例行IMRT并同期化疗的宫颈癌患者进行分析，≥2级GI发生率达46%；小肠V45Gy与≥2级GI显著相关，且小肠V45Gy每减少100 cm3，≥2级GI的发生率可降低50%。

剂量-体积关系也可能由于其他临床参数(主要是化疗)变化而发生改变，放疗前腹部/盆腔手术史会增加直肠癌患者腹泻的风险[13]。Huang等人[12]对80例行全盆腔照射妇科肿瘤患者进行前瞻性研究，以每10%处方剂量为一个梯度，评价小肠受照体积与毒性反应的关系。有无腹部手术在小肠毒性有不同体积效应，研究发现低剂量-体积(V40%)可更好地预测无腹部手术史患者的小肠毒性(≥2级腹泻)，而高剂量-体积(V100%)可更好地预测有腹部手术史患者的小肠毒性(≥2级腹泻)。在无腹部手术组，患者0~1级腹泻和2~3级腹泻的平均V40%(接受40%处方剂量小肠的体积)分别为(281±27)cm3和(489±34)cm3(P<0.001)；有腹部手术患者V100%分别为(56±14)cm3(0~1级腹泻)和(132±19)cm3(2~3级腹泻)。大样本前列腺癌患者研究[13]也认为腹部/盆腔手术史与肠道毒性相关。Fiorino[5]的报道也显示患者放疗前是否有腹/盆腔手术史是急性肠毒性的主要预测因子。

2.2　晚期放射性肠毒性：剂量-体积关系

有关晚期小肠毒性与剂量-体积关系的可用数据有限，Gallagher[14]等人对150例接受盆腔放射治疗的患者分析，发现术后大量小肠体积进入盆腔，晚期小肠毒性包括小肠梗阻等，与放疗前的盆腔手术及接受大于45 Gy的小肠体积相关。Letschert[15-16]等人报道了剂量-体积参数与晚期小肠并发症的关系，在111例接受盆腔放射治疗的患者中，剂量每5周45~50 Gy，晚期小肠毒性发生率与照射野内小肠体积相关。低风险组(三野盆腔照射，小肠体积估计为165 cm3)重度晚期小肠毒性发生率为6%，然而高风险组(前后对穿照射野，估计小肠体积790 cm3)小肠毒性发生率为37%。

在妇科肿瘤组(GOG)的一个Ⅱ期研究[17]表明，给予宫颈癌和盆腔淋巴结转移患者主动脉旁淋巴结区域45 Gy的放射治疗，中位随访34个月无≥3级小肠毒性。不同于GOG Ⅱ期研究，Small等人[18]在RTOG 0116研究表明，宫颈癌患者主动脉旁淋巴结区域照射剂量扩大，发现3~4级晚期小肠和大肠毒性发生率为28%，甚至20%患者需要手术解决肠梗阻；中位剂量55.8 Gy，实验中小肠最大剂量允许达60 Gy，尽管剂量提高，没有发现剂量效应关系。另外一个RTOG 9210宫颈癌患者超分割试验[19]研究表明，剂量54~58 Gy时有13%患者发展为≥3级晚期肠毒性。

3小肠耐受剂量限制推荐

3.1　发生急性放射性肠毒性剂量限制推荐

Quantec[20]推荐小肠照射的限制剂量，在只勾画小肠本身的情况下，接受≥15 Gy小肠照射的绝对体积应<120 cm3；如果勾画了包括腹膜空间的全部体积(小肠可能运动到的区域)，接受>45 Gy的小肠照射体积应该小于195 cm3。对于立体定向放射治疗、单次分割理论上接受>12.5 Gy的小肠照射体积应该控制到小于30 cm3；对于3~5次分割治疗方式，最大剂量应<30 Gy。

3.2　发生晚期放射性肠毒性剂量限制推荐

1986年Gallagher[14]等人分析了小肠剂量-体积与急性和晚期小肠毒性的关系，在接受≥45 Gy的平均小肠体积为664 cm3(大约为总小肠体积的1/3)时晚期小肠梗阻的发生率为3%，与Emami报道[21]的限制剂量一致，Emami等人研究了TD5/5和TD50/5并发症概率的照射剂量，推荐正常组织耐受剂量为1/3、2/3或全部器官受到照射时，TD5/5小肠最大受照剂量50 Gy为1/3体积。Quantec已提出急性小肠毒性的剂量限制，但没有提出小肠晚期毒性剂量限制和小肠的最大耐受剂量。Sinisa S[22]等对Pubmed截止2012年有关妇科恶性肿瘤盆腔或腹主动脉旁淋巴结外照射的文献进行回顾分析,≥3级小肠晚期毒性包括小肠梗阻的发生率在3%~28%之间[平均总发病率(9±7)%]，在放射治疗后中位随访时间5年，估计小肠TD10/5最大受照剂量为55 Gy，有关小肠晚期毒性的剂量-体积关系需进一步研究。

最近的一项前瞻性研究表明[23]，宫颈癌术后放射治疗剂量-体积参数与3级及以上肠道毒性的关系中，71例患者中46例接受图像引导调强放射治疗，25例接受三维适形放射治疗(50 Gy/25次/5周)；63/71例接受同步化疗。随访时间8~29个月，≥2级肠毒性发生率为22/71(30.9%)，发生≥3级肠毒性的患者9例(12.6%)。小肠和大肠接受15 Gy的照射体积是独立预测因素，患者一般情况和治疗相关因素与≥3级小肠毒性无关。限制小肠和大肠的受照体积分别小于275 cm3和250 cm3可以降低晚期肠道毒性(<5%)。

4放射治疗技术对放射性肠毒性的影响

IMRT可以减少小肠受照体积从而减轻晚期小肠毒性。在华盛顿大学的一个剂量学研究中，PortelanceL[24]等人发现在接受盆腔和主动脉旁淋巴结照射宫颈癌患者，应用IMRT可以更好地保护正常组织。Mundt[25]等人分析了在给予IMRT盆腔放射治疗妇科恶性肿瘤患者的晚期肠毒性，发现IMRT与常规全盆腔放射相比肠毒性更低。Beriwal[26]等人报道基于IMRT的盆腔淋巴结照射总剂量55~60 Gy的宫颈癌患者2年中3级及以上肠毒性仅10%。A.Ray 和B.Sarkar[27]回顾分析了60例给予术后全盆腔照射妇科恶性肿瘤患者，在所有病例中，65%患者为子宫内膜癌术后，35%患者为宫颈癌术后；34例病人应用IMRT，26例病人应用三维适形放射治疗CRT，28例病人有≥2级小肠毒性反应(其中8例在IMRT组)。照射剂量超过30 Gy，IMRT能够显著降低肠管受照体积，小肠的毒性与低于30 Gy的照射剂量无关。在放射治疗中，对于是否需要应用药物控制腹泻，小肠接受>35 Gy的体积是一个显著地预测指标。应用IMRT可以降低小肠受照剂量，减少小肠毒性，进而使患者在盆腔放疗中有更好的耐受性。

5小肠受照剂量-体积影响因素

5.1　治疗体位对小肠剂量的影响

Martin[19]等人观察到，俯卧位应用腹板相对于仰卧位能显著降低小肠接受80%~100%处方剂量的体积。Drzymala[28]等对19例直肠癌患者进行研究，每例患者进行仰卧位和俯卧位CT扫描，仰卧位组小肠V5和V10较俯卧位组分别增加141 cm3和136 cm3(P<0.0001)，小肠V15~V45在两组间差异不明显，提示俯卧位主要对小肠受照低剂量区体积产生影响。Stromberger[29]等对10例行IMRT的宫颈癌患者进行仰卧位和俯卧位对比剂量学研究，在靶区剂量覆盖和适形度相似的情况下，在V20~V50.4水平俯卧位的小肠受照体积明显减少。Nijkamp[30]等对直肠癌患者实施IMRT时采用不同体位进行研究，仰卧位和俯卧位小肠的受照体积没有明显差别。

5.2　膀胱充盈状态对小肠受照剂量-体积的影响

何玉香[31]等分析了直肠癌盆腔放疗后小肠受照影响因素，结果显示膀胱充盈差和好时小肠受照平均剂量分别为23.8 Gy和18.3 Gy(P=0.004)，V45Gy高剂量受照体积分别是15.7%和7.8%(P=0.004)；膀胱充盈好和差时小肠受高剂量照射体积V45在俯卧位分别是15.3%和7.4%(P=0.023)，术后分别是14.1%和7.2%(P=0.014)，差异有统计学意义。王刚[32]等探讨了直肠癌盆腔放疗患者采用IMRT时膀胱充盈状态、垫有孔泡沫板(belly-board)及手术对盆腔内肠受照体积的影响，将30例Ⅱ/Ⅲ期术前或术后的直肠癌患者分为3组：①术前患者俯卧位垫belly-board；②术后患者俯卧位垫belly-board；③术后患者俯卧位未垫belly-board，在膀胱充盈与排空的对比分析中，无论是否垫有belly-board，膀胱充盈组小肠平均受照剂量、V10、V20、V30、V40均显著低于膀胱排空组，放疗时使膀胱充盈可有效减少盆腔内小肠受照体积和剂量。Tho等[8]对41例行术前放化疗的直肠癌患者进行回顾性分析，膀胱体积与盆腔内小肠体积负相关，大的膀胱体积可以减少小肠在盆腔的体积，但膀胱体积与腹泻严重程度无关(P=0.136)，提示放疗过程中排除可小肠体积局限性。

6小结

在盆腔肿瘤放射治疗中，小肠是主要的剂量限制器官，小肠的受照剂量-体积与小肠的毒性密切相关。在放射治疗前治疗计划制定及评估中，应尽量减少小肠受照的剂量体积，对降低放射性急性、晚期小肠毒性有积极意义。更好地理解小肠放射剂量学参数与小肠毒性的关系有助于放射肿瘤科医生改善治疗计划进而减轻患者副反应。

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[责任编辑：李蓟龙]