甲状腺肿瘤与细胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ、IL-17关系研究进展

甲状腺肿瘤与细胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ、IL-17关系研究进展

赵纪维1,杨丽娟2,孙雪峰1

(1.河北北方学院附属第二医院检验科,河北 宣化 075100;2.河北医科大学基础医学院免疫教研室,河北 石家庄 050000)

关键词：IL-4；IL-10；IL-17；IFN-γ；甲状腺肿瘤

中图分类号：R 736.1

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2015.03.033

现有临床研究表明细胞因子在机体肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用[1]，细胞因子是低分子量蛋白质家族成员，在免疫细胞的分裂、迁徙、生长、分化及凋亡过程中相互作用，形成了一个特定的网络。甲状腺肿瘤是内分泌系统常见的肿瘤，占头颈部肿瘤的首位。按其组织发生学、细胞分化程度和生物学特性,甲状腺肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤，大多数为良性肿瘤。近几年来，甲状腺肿瘤发病呈上升趋势，女性明显多于男性，已经成为发病率增长最快的肿瘤[2]。目前，甲状腺肿瘤病因及发病机制尚不清楚，在众多可能的机制中，机体免疫系统发生变化与甲状腺肿瘤密切相关，其中细胞因子扮演着重要角色[3]。最近研究发现，细胞因子不仅参与免疫细胞的分化增殖过程，还与体内多种细胞生长、繁殖和代谢的调节密切相关，有些细胞因子能够促进宿主的抗肿瘤免疫，有些能够促进肿瘤的生长、增殖[4]。有研究发现细胞因子IL-4、IFN-γ、IL-10、IL-17与甲状腺肿瘤密切相关。

1IFN-γ和IL-4表达失衡与甲状腺肿瘤

研究发现甲状腺肿瘤患者体内IFN-γ的分泌明显比正常对照组低，而IL-4的表达则明显高于对照组，这种IFN-γ和IL-4的表达失衡的状态是由于Th1/Th2平衡漂移造成的[5]。在人体免疫系统中，Th1和Th2分属两个不同的CD4+T细胞亚群，分泌不同的细胞因子，起着不同的调节作用。Th1细胞以介导细胞免疫反应为主,Th2细胞以调节体液免疫反应为主。在机体正常情况下，Th1/Th2细胞的功能状态平衡，机体异常时平衡发生变化，偏向Th1或Th2一方，这种免疫失衡的状态称为Th1/Th2平衡漂移。由于平衡漂移状态的产生，细胞因子网络也随之发生复杂变化，可能与疾病的发生和进展有关。Th1/Th2平衡漂移与肿瘤的关系是近年来研究的热点，有关肿瘤机体Th1/Th2平衡漂移的报道较多，其中就涉及甲状腺肿瘤。

IFN-γ是Th1细胞分泌的细胞因子，在肿瘤免疫中起抗肿瘤作用；IL-4是Th2细胞分泌的细胞因子代表，在肿瘤免疫中起抑制肿瘤免疫应答的作用。因细胞免疫是抗肿瘤免疫主要形式，当Thl/Th2平衡失调，Thl向Th2漂移时肿瘤细胞能够逃逸免疫系统的攻击而继续生长。肿瘤的进展与Th2细胞介导的体液免疫通常呈一定的负相关，普遍认为因Th1细胞受到Th2细胞的抑制，Th2细胞介导的体液免疫反应对机体的抗肿瘤免疫系统产生干扰作用[6]。研究发现，甲状腺癌和甲状腺良性肿瘤患者Thl细胞因子IFN-γ的表达明显低于正常对照组，Th2细胞因子IL-4的表达正好相反，显著高于正常对照组，出现Thl向Th2的漂移，提示在甲状腺肿瘤的发生过程中，免疫逃逸可能起了关键作用[7]，因此，了解肿瘤患者体内Thl及Th2细胞因子的表达状态对指导临床治疗具有重要意义。有研究发现Th1细胞因子如IFN-γ、Th2细胞因子拮抗剂(如抗IL-4单抗)可使肿瘤微环境由Th2细胞因子强势状态向Th1或Th0型逆转，且逆转后的肿瘤细胞对自然杀伤细胞抗性明显减弱[8]。

长期以来人们认为在肿瘤监视中NK细胞发挥着重要作用，NK细胞的杀伤活性无MHC限制性，不依赖于抗体，且在表达杀伤功能时不需要致敏，因此被称为自然杀伤细胞[9]。NK细胞占正常外周血淋巴细胞的5%~30%，属于淋巴细胞系，但又不同于T或B淋巴细胞，最具特征性的表面标志为CD56。除了杀伤特性外，NK细胞也能释放多种细胞因子，特别是IFN-γ，通过分泌IFN-γ，有利于Thl的分化和抑制Th2的分化，从而影响获得性免疫系统[10]。研究发现，在甲状腺肿瘤患者中Thl/Th2的漂移和NK细胞表达CD56具有相关性，患者外周血中Thl向Th2漂移程度越明显，NK细胞的杀伤能力下降就越大，从而分泌IFN-γ也就越少[11]。Thl和Th2细胞因子的相互拮抗作用与甲状腺肿瘤的发展密切相关，因此，如何对有Th2免疫反应优势的甲状腺肿瘤患者通过加强Thl型反应进行治疗显得尤为重要。

2IL-10与甲状腺肿瘤

有研究发现甲状腺癌和甲状腺良性肿瘤患者外周血细胞因子IL-10的表达明显高于正常对照组[12]。IL-10是Treg细胞的特征性细胞因子，由诱生型Treg细胞分泌，在介导肿瘤免疫耐受过程中抑制特异性抗肿瘤效应细胞的发育和活化，间接发挥促瘤效应，一般认为与肿瘤预后呈负相关[13]。

IL-10最先被认为由Th2分泌抑制Thl分化和功能被称为细胞因子合成抑制因子,现在认为IL-10是Treg细胞分泌的特征性细胞因子[14]。IL-10有两种受体,其中IL-10R1主要低表达于造血细胞表面，在受到炎症、肿瘤等刺激后表达大幅上调,因此机体大部分细胞均可以和IL-10结合。IL-10主要生物学作用：抑制DC细胞的分化、成熟；抑制Thl细胞分泌IL-2；抑制初始CD4+T淋巴细胞合成和产生IL-5、TNF-α和IFN-γ；抑制自然杀伤细胞及细胞毒性T细胞、释放IFN-γ；抑制巨噬细胞向Th1细胞提呈抗原；削减巨噬细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ类分子、细胞间黏附分子-1和B7分子的表达等。正常状态下外周血细胞因子IL-10呈弱势表达，肿瘤发生时，机体促进了IL-10的分泌，导致免疫功能抑制，有利于肿瘤细胞的免疫逃逸[15]。

现在认为IL-10导致肿瘤免疫逃逸的主要机制可能为[16]：①下调肿瘤细胞表面HLA-1型分子，从而使肿瘤免疫原性下降，促进肿瘤免疫逃逸；②使DC等细胞表面HLA-2型分子减少，从而抑制抗原提呈细胞的抗原递呈功能；③抑制NK细胞分泌IFN-γ等细胞因子，使NK细胞的抗肿瘤作用减弱；④诱导Treg细胞的生成，介导外周血肿瘤免疫耐受的发生。IL-10可以干扰人体自身免疫系统对肿瘤的杀伤功能，可以作为肿瘤危险指标和预后影响因子。

3炎性细胞因子IL-17与甲状腺肿瘤

肿瘤细胞的产生和清除和炎症关系密切，作为促炎因子的IL-17在肿瘤免疫中起双重作用[17]。首先，肿瘤血管生成及肿瘤细胞从原发灶的流出与IL-17相关；IL-17也能够促进抗肿瘤细胞毒性T细胞的杀瘤作用，参与肿瘤细胞凋亡过程。

普遍认为肿瘤生成与慢性炎症相关[18]，但是二者具体关联机制还不清楚。长期炎症刺激可以促进机体基因变异，从而产生肿瘤。肿瘤的快速生长促使肿瘤的中心出现相对缺氧状态，刺激肿瘤内血管大量生成，丰富的血液供应不仅给肿瘤提供营养，机体产生的抗肿瘤细胞也随之运输到肿瘤中。因此，炎症既能促进肿瘤生长又能发挥一定抗肿瘤作用。

Th17细胞分泌特征性细胞因子IL-17，在肿瘤免疫及移植排斥反应中发挥非常重要的作用。IL-17在不同组织肿瘤发生过程中的作用不同，具有一定的组织特异性[19]。在甲状腺肿瘤的发生发展过程中，IL-17主要表现为促瘤作用。在甲状腺肿瘤发生过程中IL-17通过诱导多种细胞分泌炎症因子、趋化因子及基质金属蛋白酶(MMPs),通过ACT1和TRAF6衔接蛋白激活NF-κB通路和MAPK通路发挥免疫调节作用[20]，在肿瘤微环境中是重要的促肿瘤细胞因子。有研究发现甲状腺肿瘤患者外周血及病变组织中Th17细胞及IL-17水平显著升高[21]，表明IL-17作为Th17细胞的标志性细胞因子参与了甲状腺肿瘤的发生发展。

3.1　IL-17可能通过促进肿瘤血管的生成发挥促瘤作用

给小鼠接种含编码IL-17 cDNA的肿瘤细胞，发现其肿瘤体积明显增加，肿瘤血管明显增加，而新生血管的增加对于实体肿瘤生长、维持和转移都是必须的。研究发现IL-17检测阳性的肿瘤组织较IL-17阴性标本的微血管明显增多，肿瘤血管密度增加，新生血管生成活化，表明IL-17可通过加速肿瘤血管的生成发挥促瘤作用[22]。IL-17是通过促进血管内皮生长因子表达来实现促瘤作用的，成纤维细胞或肿瘤细胞在IL-17作用下产生一系列促血管生成因子，血管生成抑制因子相对减少，研究发现在甲状腺肿瘤组织中IL-17水平与血管内皮生长因子表达呈正相关，而血管内皮生长因子也可以抑制树突状细胞和T细胞成熟，干扰正常肿瘤免疫[23]。

3.2　IL-17可以促甲状腺肿瘤转移

IL-17可以诱导基质细胞和成纤维细胞产生一系列血管生成因子，从而促进肿瘤周边新生血管形成,加速肿瘤周围血液循环，促进肿瘤组织向外扩展，加速肿瘤转移侵袭。

3.3　IL-17可以抑制肿瘤细胞凋亡

体外实验证明，IL-17可以抑制多种肿瘤细胞凋亡[24]。IL-17可以刺激肿瘤细胞及肿瘤微环境中的成纤维细胞、内皮细胞及DC细胞等释放IL-6,使肿瘤信号转导和转录活化因子3(STAT3)途径持续活化[25]，而持续的STAT3活化和肿瘤细胞的抗凋亡、转移及免疫逃逸紧密相关。IL-17通过抑制肿瘤细胞凋亡间接发挥促肿瘤作用。

4小结

在甲状腺肿瘤发生发展过程中，细胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ、IL-17与肿瘤发生发展密切相关。细胞因子联合应用，既可增强抗肿瘤效果又能降低副作用，具有广阔的临床应用前景。

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[责任编辑：李蓟龙]