屈王波,徐益培,陈佳倩,王帅峰,苏志成,邱方利
(台州学院 医药化工学院,浙江 台州318000)
4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯,分子式:C8H12N2O2,分子量:168.09,本品为淡黄色固体粉末。它是典型的吡唑类化合物,该类化合物是一种具有广泛生物活性的杂环化合物[1];由于吡唑环的特性,环上的取代基都可以进行变化,可得到众多衍生物,因此,它可进一步用于合成噻吩等,是医药、农药和染料等精细化学品的重要中间体[2-3]。
该类中间体合成方法文献报道较多。简单的吡唑环合成主要有硫酸肼法、硫酸二肼法和水合肼法[4-5]。文献报道中,用乙氧亚甲基丙二酸二乙酯与水合肼在乙醇溶剂反应生成5- 羟基-4- 吡唑甲酸乙酯;用乙氧亚甲基丙二酸二乙酯和甲基肼的反应,也可得到吡唑类化合物[6]。实际中,吡唑环上有多个取代基的化合物的合成却是相对困难。
由于在乙酰丙酮酸甲酯在结构上存在着β-二羰基,相邻的两个吸电子基团使中间的亚甲基酸性加强,与碱作用可生成碳负离子,可与卤代烃发生亲核反应先得到烃基取代物[7]。然后进一步环合得到含有取代基的吡唑类化合物[8]。但是实验过程相对复杂,收率不高。
本文根据合成的原理,采用乙酰丙酮酸甲酯为主要原料,以碳酸铯为催化剂,先与碘甲烷发生甲基化反应;然后直接和水合肼反应,合成4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯,过程比较简单。
蒸馏水、乙酰丙酮酸甲酯(自制)、丙酮、碳酸铯、碘甲烷、浓盐酸、二氯甲烷、水合肼等均为市售化学纯。
Bruker AVANCE III 400 核磁共振波谱仪;ZNHW 型电子控温仪;85-1 型磁力搅拌器;SHZ-D(Ⅲ)型循环水式真空泵;RE-52AA 旋转蒸发器;FA2004A 电子天平。
以乙酰丙酮酸甲酯为原料,丙酮为溶剂,在碱催化作用下与碘甲烷发生反应,生成中间体,然后继续与水合肼进行环化反应,得到目标产物4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯(1)。合成路线如下:
在100mL 烧瓶中,冰浴下加入乙酰丙酮酸甲酯1.44g(10mmol),丙酮30mL 碘甲烷3.26g(23mmol),碳酸铯4.24g(13mmol),搅拌下密闭反应30min;然后缓慢加热升温到60℃,保温回流6h 后,停止反应。滴加浓HCl 调节pH 值到1~1.5,加20mL 水,用二氯甲烷(3×15mL)萃取,得萃取液。
将上述萃取液置于150mL 烧瓶中,搅拌水浴冷却,滴加0.882g(15mmol)的水合肼,然后于室温反应16h。反应结束,减压去除溶剂。以硅胶柱色谱法纯化,展开剂为的石油醚和乙酸乙酯(2∶1),最后得淡黄色产物1 为1.23g(7.3mmol),收率为73.1%。产物结构经核磁谱图确认。
首先我们考察甲基化反应中碘甲烷的投料量对产物收率的影响,结果见表1。
表1 碘甲烷投料比对甲基化的影响Tab.1 Influence of ratio of methyl iodide on themethylation reaction
图2 碘甲烷投料量对甲基化的影响Fig.2 Influence of ratio of methyl iodide onthe methylation reaction
从图2 中可以看出,在第一步甲基化反应中,碘甲烷的加入量直接影响中间产物的生成,加入量少于和只有2 倍时,产物收率较差;实验中还发现碘甲烷加入少,产物为一个甲基与两个甲基取代的混合物,会影响整个反应;而当达到2.15 倍以上时,收率趋于平稳;最后确定1∶2.15 为适宜配比。
反应体系中碱性物质的存在,能有效地产生碳正离子,促进甲基化反应的进行;实验中考察了不同催化剂对甲基化反应的影响,结果见表2。
表2 不同催化剂对甲基化反应的影响Tab.2 Influence of different catalysts onthe methylation reaction
从表2 可以看出,在甲基化反应,催化剂的使用对产率的影响较大,各种碱性的催化剂对反应都具有一定的催化作用,其中碳酸铯的催化效果最好。
不同的溶剂对于反应的进行有着一定的影响,选择适合的溶剂对于提高反应速度和产率有着至关重要的作用。
表3 不同溶剂对甲基化反应的影响Tab.3 Influence of different solvents on themethylation reaction
图1 4,4,5-三甲基-4H-吡唑-3-甲酸甲酯的合成路线Fig.1 Synthetic route of 4,4,5-trimethyl-4H-Pyrazole-3carboxylicacid ,methyl ester
从表3 可以看出,甲基化反应的溶剂对反应的产率也有较大影响,其中丙酮作溶剂反应产率最高。
在环化反应过程中,研究了不同的投料比对环化反应的产率的影响。
表4 水合肼投料量对环化的影响Tab.4 Influence of ratio of hydrazine hydrate on thecyclization
图3 水合肼投料量对环化的影响Fig.3 Influence of ratio of hydrazine hydrate on the cyclization
从图3 可以看出,在环化反应中,水合肼的投料量直接影响产物的生成。当投料量大于1.4 之后,产物收率趋于稳定;综合考虑,最后确定1.5 倍为最佳的投料比。
温度对环化反应也有一定的影响,下面是研究温度对环化反应的研究结果。
表5 温度对环化的影响Tab.5 Influence of temperature on the cyclization
图4 温度对环化的影响Fig.4 Influence of temperature on the cyclization
从图4 可以看出,在环化反应中,温度对反应的产率具有一定的影响,在较低温度产率较低,随温度的升高产率不断提高,40℃后产率趋于稳定。最后确定40℃为环化的最佳反应温度。
用核磁共振仪检测目标产物,测得1H NMR(400 MHz,DMSO):δ 3.86(3H,s,CH3),2.17(3H,s,CH3),1.27(6H,m,CH3,CH3)。用1C NMR(400 MHz,DMSO) 进一步确认,产物结构为4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯。具体见图5、6。
图5 产物的核磁氢谱Fig.5 1H NMR of product
图6 产物的核磁碳谱Fig.6 1C NMR of product
本文以乙酰丙酮酸甲酯为起始原料,经过甲基化、环化合成4,4,5- 三甲基-3- 吡唑甲酸甲酯。该方法不用分离中间产物,操作方便,可以合成较好的产物。
在甲基化过程中,采用碳酸铯为催化剂、丙酮为溶剂,控制投料配比得到较高产率的3,3- 二甲基-2,4- 二氧- 戊酸甲酯中间体,然后在环合中水合肼的投料量为1.5 倍,控制反应温度为40℃,可以得到73.1%的目标产物。
[1] 柯子勤.1- 苯基-4- 乙氧羰基-5- 羟基吡唑的合成[J].新疆师范大学学报(自然科学版),2005,24(4):56-57.
[2] 黄锋.新型吡唑衍生物配体的合成及其配合物结构研究[D].浙江宁波,宁渡大学,2009.
[3] 陈娟,席海涛,张秀芹,等.3- 甲基-4- 吡唑甲酸和3,5- 二甲基-4- 吡唑甲酸的合成[J].精细化工,2007,24(3):8-11.
[4] 杨建瑜,田永仁.吡螨胺中间体3- 乙基-5- 吡唑羧酸乙酯的合成[J].现代农药,2002,1(2):13-20.
[5] 谭成侠,沈德隆,翁建全,等.3- 乙基-5- 吡唑酸乙酯的合成研究[J].浙江大学学报,2005,32(2):204-206.
[6] Sharma K,Femandes P.S.Synthesis and biological activity of substituted quinolones derived from 6-fluoro-3-carbethoxy-lH-quinolin-4-one[J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,2006,15(3):253-258.
[7] 方大为.铯碱作用下丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯的烃基化、芳硫(硒)化反应研究[D].湖南大学,2008.
[8] T.van Herk, J.Brussee, A.M.C.H.van den Nieuwendijk, P.A.M.van der Klein, A.P.IJzerman, C.Stannek, A.Burmeister, A.Lorenzen.Pyrazole Derivatives as Partial Agonists for the Nicotinic Acid Receptor[J].J.Med.Chem.,2003,46:3945-3951.