进展期胃肠间质瘤综合治疗研究进展

徐伟 白植军 李灼非 李冠

进展期胃肠间质瘤综合治疗研究进展

徐伟 白植军 李灼非 李冠

随着对胃肠间质瘤认识的提高，诊断为GIST的患者比例逐年升高。因为GIST患者手术后易复发，因此，对于中高危间质瘤患者术后给予靶向药物治疗是必要的。本文重点介绍了间质瘤的术后靶向治疗方案及综合治疗方案。对于进展期间质瘤患者，伊马替尼为公认的一线靶向药物，其次为索坦及其他新型靶向药物。手术治疗联合TKI抑制剂治疗为主的综合治疗可能为更多的GIST患者带来福音。

进展期胃肠间质瘤；靶向治疗；综合治疗；耐药

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道中最常见的间叶源性肿瘤。最初间质瘤常被误诊为胃肠道平滑肌瘤，直至1983年Mazur和Clark[1]发现大多数胃肠道间质瘤缺乏平滑肌细胞的特征，从而提出了GIST的概念。目前认为其来源为胃肠道Cajal间质细胞，主要发生于胃、小肠。研究发现大多数GISTs的生长由原癌基因受体酪氨酸激酶受体（C-KIT）或血小板衍生生长因子受体a（PDGRFa）突变所致，组织学形态多表现为梭形细胞、上皮样细胞和混合性细胞[2]。免疫组化检测常为CD117、CD34、Dog-1阳性。GIST的治疗基本可分为手术治疗、药物治疗及其他。该文对GIST的术后靶向治疗进展进行综述。

1 外科手术

外科手术是原发无转移GIST的主要和标准治疗方法。尽管术后仍有40%～90%[3]复发率，但是原发性GIST患者完全切除肿瘤后的5年生存率高达48%～65%[4]。由于GIST很少发生淋巴结转移[5]，故手术的要求为尽量做到完整切除肿瘤，防止术中肿瘤破裂及术中播散。对于中高危患者，FDA建议术后辅以靶向药物等综合治疗。

2 药物治疗

2.1 一线靶向药物-伊马替尼(imatinib，STI571，商品名：格列卫) 伊马替尼能有效地选择性抑制某些酪氨酸激酶，包括kit、PDGFRa和ABL激酶。而大多数GIST为c-kit基因突变或PDGFRa基因突变。2001年，Joensuu等[6]首先报道了1例用甲磺酸伊马替尼治疗的进展期间质瘤患者，该患者在服用伊马替尼400mg/d 1个月后肿瘤明显缩小。随后进行的Ⅲ期临床试验中，778例患者接受完整手术切除后1年的伊马替尼（400mg/d），1年RFS（无复发生存率）（98%）与安慰剂相比（83%）（P＜0.0001）[7]。根据上述研究结果,美国食品和药物管理局（FDA）批准伊马替尼辅助治疗GIST。据NCCN（美国国立综合癌症网络）[8]推荐具有中危因素的患者，推荐GIST的治疗不少于1年，高危患者需更长时间。NCCN、ESMO（欧洲临床肿瘤协会年会）及中国GIST专家共识均规定，对于中危GIST患者术后应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，对于高危患者辅助治疗时间为3年。ACOSOGZ9001亚组分析[9]发现，仅仅根据肿瘤大小、核分裂数、肿瘤原发部位进行NIH（美国国家卫生研究院）分级进行治疗存在缺陷。不同基因突变状态对伊马替尼疗效不同。研究发现只有对伊马替尼敏感的kit外显子11突变及PDGRFa非D842V突变才能从伊马替尼治疗中获益。而kit外显子9突变对400mg伊马替尼效果不佳，然而增加至800mg剂量后能显著延长PFS（无进展生存率）[10]。PDGRFa D842V突变及野生型GIST则不能从伊马替尼治疗中获益。故GIST诊疗应进行

NIH分级，有条件的患者需行基因检测。对于kit11突变的患者可予伊马替尼400mg/d治疗。对于kit9突变的患者，因中国人大多不能耐受800mg剂量伊马替尼，故国内专家结合国内病例提出对于c-kit外显子9突变的GIST患者，初始治疗可给予伊马替尼600mg/d。部分对伊马替尼原发耐药的患者可考虑二线治疗药物索坦。

2.2 二线靶向药物-舒尼替尼(sunitinib，商品名：索坦)舒尼替尼是一种新型TKI（酪氨酸激酶抑制剂）制剂，对kit、PDGFRa、血管内皮生长因子受体等多种受体均具有强烈作用，可干扰肿瘤细胞新生血管形成。在一Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验中，舒尼替尼组患者中6.8%患者达到PR（部分缓解），17.4%患者达到SD（疾病稳定），安慰剂组则无病例达到PR及1.9%病例达到SD。其中9例不能耐受伊马替尼的患者中5例接受舒尼替尼治疗，获得4例PR，1例进展。而安慰剂组无1例PR。该试验结果显示舒尼替尼可明显延长中位肿瘤进展时间（27.3周比6.4周）及总生存时间[11]。舒尼替尼标准治疗方案有两种。一种为37.5mg/d连续口服。一种为50mg/d 4周，停药2周。Geroge等[12]研究发现，60例患者接受37.5mg/d方案远优于4/2舒尼替尼方案，且舒尼替尼不良反应较强，故国内大多选用37.5mg/d方案。

2.3 三线靶向药物-Regorafenib、Sorafenib、Pazopanib等新型靶向药物 因为GIST原发及继发耐药的产生，新型TKI抑制剂不断被研发出来。Regorafenib是一针对多个激酶活性的抑制剂，可抑制KIT、PDGFRa和VEGFR等多种途径，于2013年被美国FDA批准用于局部进展期、不可切除或转移性GIST伊马替尼和舒尼替尼治疗后的患者。研究显示，199例伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后不能手术切除的患者，瑞戈非尼治疗组的PFS比安慰组的患者平均延长3.9个月(4.8个月比0.9个月，P＜0.0001)。该研究结果也显示瑞戈非尼与安慰剂比较，其临床获益不受c-Kit基因突变状态的影响[13]。一项Ⅱ期临床试验证明Sorafenib用于伊马替尼或舒尼替尼耐药的患者中，取得10%疾病反应率，24周的疾病控制率为36%[14]。Pazopanib、Nilotinib、Dasatinib等新型靶向药物均被证实对伊马替尼及舒尼替尼耐药的患者有一定的疗效。但大多处于Ⅱ期临床阶段，仍需大量临床数据证实。

3 最佳支持治疗

最佳支持治疗（best supportive cara，BSC)[15]为晚期GIST的一基础治疗，主要包括营养支持和对症治疗，目的是延长OS。

4 栓塞和射频消融

对于晚期GIST，靶向药物治疗过程中发生耐药或进展，可在靶向药物治疗同时行栓塞和射频消融治疗，可延长患者生存期。

5 伊马替尼原发或继发耐药的治疗

此外据国外文献报道，GIST的切除率约为48%～89%。而伊马替尼问世前，单纯手术切除治疗预后极差，复发率高达40%～90%，中位生存时间为19个月[16]。伊马替尼问世后，随着伊马替尼逐渐应用于GIST术前治疗、术后辅助治疗及用于转移、复发GIST，有些患者出现治疗后无反应或肿瘤进展。其主要原因为原发或继发耐药。伊马替尼原发耐药为治疗6个月内，疾病未得到稳定或疾病发生进展。主要见于kit外显子9突变、PDGFRa 18号外显子D842突变及野生型突变。其耐药可能为靶向药物只能与非激活状态酪氨酸激酶结合及血药浓度有关。主要治疗策略为改二线靶向药物或提高伊马替尼治疗剂量。继发耐药为患者在获得治疗反应6个月以后发生一处或多处疾病进展。常见于新型基因突变或获得性c-kit或PDGFRa基因突变的患者。其耐药机制可能包括：（1）基因二次突变，如c-kit外显子11、13、14、17、18突变及c-kit15、16插入突变；（2）c-kit受体扩增；（3）出现信号旁路或c-kit缺失。其主要治疗策略为更换二线或三线靶向治疗药物，如Regorafenib、Sorafenib、Pazopanib等。

6 小结

近年来，GIST在诊断及治疗方面已取得重大进展，其主要原因为c-kit基因及PDGFRa基因的发现及伊马替尼的问世。随着伊马替尼原发及继发耐药的出现，当前GIST的研究重点是进展期间质瘤的治疗及原发及继发耐药的产生原因。随着对GIST发病的分子起源及耐药机制的研究深入，更多新型靶向药物不断被研发出来。以手术治疗联合TKI抑制剂治疗为主的综合治疗将给更多的GIST患者带来福音。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.12.009

广东 518036 安徽医科大学北京大学深圳医院临床学院 （徐伟） 北京大学深圳医院胃肠外科 （徐伟 白植军 李灼非 李冠）

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