口腔粘膜白斑的研究进展

袁月

(吉林大学口腔医院 吉林 长春 130000)

口腔白斑癌变的诊断标准:(1)有初始的白斑组织病理学诊断。(2)损害部位的临床体征表现高度倾向于癌变［2］，如表面不平，出现颗粒肉芽样病变;白色斑块中出现发红的溃疡区;白斑中出现硬结;疼痛。(3)在原有发病部位再取活检，组织病理学诊断为口腔黏膜上皮鳞状细胞癌。(4)2 次活检的间隔时间至少1 个月。

一、口腔白斑的影响因素:

口腔白斑癌变41 ～60 岁年龄段的病例数占总病例数的61.11%，虽然总体上男女之间的差异无显著差异，但在31 ～60 岁年龄段，女性的癌变率明显高于男性，而80 岁以上年龄段则男性较容易癌变，提示女性的癌变年龄相对更低。口腔白斑癌变与吸烟、饮酒的关系本研究观察到，吸烟人群的癌变率为7.02%，而非吸烟人群的癌变率则高达14.44%，通常认为，吸烟是影响口腔白斑发病率和患病率的一个主要因素，大量研究表明，吸烟人群的白斑患病率明显高于非吸烟人群，其相对危险度(RR)最高达14.09(存在性别差异)，男性吸烟者每年每千人新增口腔白斑患者7人，不吸烟者新增2 人［3］，其中尤其以吸旱烟的患病率最高，可达43.72%［4］。但是，吸烟是否是影响口腔白斑癌变的促进因素，目前尚无定论。van der Waal 等［5］认为，吸烟是否对白斑癌变产生影响，不仅仅要考虑吸烟单个因素，还应将其他混杂因素如饮食结构、咀嚼习惯(如槟榔、无烟烟草等)、同时伴有嗜酒习惯等结合起来考虑。在本研究中，单纯饮酒的因素没有对白斑癌变产生显著影响。

二、相关基因对白斑的影响

TFAR19 是北京大学人类疾病基因研究中心马大龙教授等采用cDNA-RDA (cDNA representa tiona ldiffe rences analysis)技术从人白血病细胞TF-1 中克隆出来的一个与凋亡相关的新基因［6，7］，国际人类基因命名委员会建议命名为pdcd5(prog rammed ce ll dea th5)，具有我国自主知识产权。查询GenBank，发现tfar19 的氨基酸序列在从酵母菌到小鼠的许多物种中高度保守。尽管TFAR19 蛋白的作用尚不清楚，但既然在物种进化的过程中，它能保持稳定，说明这一保守基因对于生物体的发生及发展必将有相当重要的作用。研究表明，TFAR19 能促进但不能诱导TF-1细胞的凋亡，并且能抑制某些肿瘤的生长，加速凋亡的发生。陈英玉等在实验中发现，在细胞凋亡的更早期，就已经发生了tfar19 基因的转录及蛋白表达，由此作者认为:TFAR19 分子有可能作为调控细胞凋亡的转录因子，在细胞凋亡的更早期发挥效应。许多学者研究发现:Caspase-3在肿瘤，如胃癌、前列腺癌、乳腺癌等中表达量较正常明显降低。本研究发现Caspase-3 在正常口腔黏膜100%(10 /10)表达，在口腔鳞癌中的表达的阳性率为43.24%(16/37)，表达量较正常组织明显降低。有研究表明:Caspase-3 在表皮角质细胞、支气管上皮细胞、肝、肾等细胞中有明显表达，而在内皮细胞和多种类型的脑脊髓神经元中，Caspase -3 无或少表达［8］。本研究结果显示，在正常黏膜组织和OLK 组织中caspase-3蛋白均高表达.提示，鳞状细胞癌一旦发生，此时Caspase -3 的表达强度减弱，可能是此期Caspase-3 的生物合成已受到某些因素影响，再不能正常发挥促进细胞凋亡的作用，因而有理由认为Caspase -3 随着分化降低而表达减少，是肿瘤异常分化的结果。Livin 蛋白在口腔白斑及口腔鳞状细胞癌中的报道在国内外目前尚少见。有学者认为livin 能促进喉鳞癌颈淋巴结转移，且livin 蛋白阳性表达者的预后较差［9］。VUCIC［11］对乳腺癌的研究表明livin 蛋白的阳性表达主要位于细胞浆，极少量可见于细胞核，呈棕黄色颗粒，弥散分布。在正常黏膜组织和OLK 组织中livin蛋白几乎不表达或低表达。PDCD5 促进细胞凋亡的机制迄今尚不清楚。许多研究者认为p53 基因的突变是口腔鳞癌发生、发展过程中最为普遍的基因现象，应用免疫组化法所检测到的P53 蛋白即为突变型P53［10、11］。野生型p53 基因发生突变时，细胞凋亡也是处于下调状态。PDCD5 和p53 同是凋亡基因，两者调控细胞凋亡和抑制肿瘤发生的机制不一定相同，其相互间的关系也不甚清楚。不论PDCD5 或p53 基因是单独失活，还是同时失活，都可导致口腔黏膜上皮向癌变发展。两者同时失活表达(PDCD5 缺失表达、P53 突变型过度表达)的病例在口腔白斑和口腔鳞癌中均可见到，且在口腔鳞癌中的比率最高，似乎代表了两种基因失活的叠加效应。在过去的研究中，与P53 表达呈负相关的凋亡蛋白有bax，bad 等，这些多为在P53 诱导凋亡的通路上与之发生上下游调控关系的蛋白。PDCD5 可能与p53 有调控关系，或与其他功能相似蛋白有相同的作用位点，提示可在此基础上进行深入研究。对凋亡相关新基因PDCD5 的研究尚处于起步阶段，对于其参与凋亡调控的具体机制尚不清楚。PDCD5 的表达水平与口腔白斑以及口腔鳞状细胞癌的关系密切，有望成为这些疾病的辅助诊断标志或治疗靶点。

［1］ Banoczy J，Gintner Z，Dombi C.Tobacco use a nd o ral leuko plakia.Jour nal o f Dental，2001，4(65):322 -327.

［2］ 郑麟蕃，吴奇光.口腔病理学［M］.上海:上海科学技术出版社，1994:1 -4.

［3］ Lodi G，Porter S.Management of potentially malignant disorders:evidence and critique［J］.J Oral Pathol Med，2008，37(2):63 -69.

［4］ 方祥忠.我国部分地区134492 人中口腔黏膜白斑病流行病学调查报告［J］.临床口腔医学杂志，1986，2(1):1 -5.

［5］ van der Waal I，Axell T.Oral leukoplakia:a proposal for uniform reporting［J］.Oral Oncol，2002，38(6):521 -526.

［6］ 田辉凯，夏天，蒋春笋，等.TFAR19 促进小鼠肝线粒体膜通透性转运孔的开放.生物化学与生物物理学报，2002，34(3):279.

［7］ 陈英玉，张颖妹，孙荣华，等.抗人凋亡相关蛋白TFAR19 的单克隆抗体制备及鉴定.中国医学科学院学报，2000，22(6):502.

［8］ KrajewskaM;WangHG;KrajewskiS，etal.Immunohistochemicalanalysisofinvivopatternsofexpressionof CPP32(Caspase - 3)，acelldeathprotease［J］.CancerRes，1997，57(8):1605 -1613.

［9］ 赵彤，朱梅刚，黄宗义，等.肺癌癌基因蛋白产物同步检测的对比分析［J］.癌症，1995，14(1):13 -15.

［10］ Gyorgy K，B ela S.Ch anges in apop tosis andm i totic index，p53 and K i67 expression in variou s types of oral leukop lak ia［J］.Oncology，2003，65:331 - 336.

［11］ Juan CU，Lu is M JG，A gust in H Z，et a.l P rognostic significance of p53 exp ression in oral squam ous cell carcinom a w i thou t neck nod em etastases［J］.Head Neck，2004，26:22 - 30.