黄芩苷与红景天胶囊对急性高原病预防作用比较

段 炜,孙书红,惠增骞,高 钊,胡建库,金 峰,陈 虹

黄芩苷与红景天胶囊对急性高原病预防作用比较

段 炜1,孙书红1,惠增骞1,高 钊1,胡建库1,金 峰2,陈 虹3

目的 探讨黄芩苷胶囊对急性高原病(acute mountain sickness，AMS)的预防作用。方法 采用随机对照的研究方法，80名急进高原健康男性青年随机分为3组，黄芩苷组(n=32)、红景天组(n=24)和安慰剂组(n=24)。3组在进入高原前2 d、进入高原后连续3 d分别服用黄芩苷胶囊(0.5 g，2次/d)、红景天胶囊(0.76 g，2次/d)和安慰剂(2粒，2次/d)。检测急进高原前(海拔397 m)和急进高原后(3658 m)受试者氧饱和度、心率、收缩压、舒张压，彩色多普勒超声测量肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)和平均肺动脉压(mean pulmonary arterial pressure，MPAP)，统计急进高原后各组的AMS发病率。结果 急进高原后安慰剂组、黄芩苷组和红景天组的AMS发病率分别为58.3%(14/24)、25.0%(8/32)和29.2%(7/24),与安慰剂组比较，黄芩苷组及红景天组AMS发病率明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与急进高原前比较，各组受试者急进高原后心率、血压及肺动脉压均升高, 氧饱和度降低(P<0.05)；与安慰剂组比较，黄芩苷组血压及心率明显降低(P<0.05)，红景天组急进高原后氧饱和度升高、肺动脉压降低(P<0.05)。结论 黄芩苷组可能通过降低血压及心率预防AMS的发生，红景天胶囊可能通过升高氧饱和度，降低PASP、MPAP预防AMS的发生。

急性高原病; 黄芩苷胶囊; 红景天胶囊; 血压; 肺动脉压

我国幅员辽阔，拥有全世界最大、居住人口最多的高原，约有6000万的世居人群生活在3 km以上的高原[1]，并且每年有大量游客、登山爱好者、边防官兵等进驻海拔3 km以上的高原地区。在高原低压低氧环境下，全身及肺循环均发生复杂而急剧的变化[2]，这种变化是适应不良的个体发生AMS的病理生理学基础[3]。国外学者报道，进入高原人群AMS的发病率为50%～70%[4，5]。2010年青海玉树地震期间，进行灾后抢险和重建的人员有81.5%发生了AMS，严重影响了减灾及救援工作[6]。因此，研制出高效、不良反应小、携带和服用方便的抗高原缺氧新药, 对保持部队战斗力，减少非战斗减员，保障训练和作战任务的顺利完成, 具有重要意义。

黄芩苷(baicalin)是由唇形科植物黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类化合物，其分子式为C12H18O11，为一种连有葡萄糖醛酸结构的黄酮衍生物。黄芩苷胶囊是目前临床用于治疗急性肝炎的中药制剂，通过实验与临床应用证明黄芩苷除了传统的镇静、降压、清除自由基、抗心律失常等作用外, 还发现其具有抗肺炎衣原体所致的动脉粥样硬化作用，对缺血再灌注损伤的大脑和心肌具有保护作用[7]。动物毒理实验证明，黄芩苷制剂安全无不良反应[8]。本课题组及其他实验室前期动物实验均提示，黄芩苷具有降低肺动脉高压大鼠模型肺动脉高压的作用[9，10]。本研究采用安慰剂对照和标准对照(红景天胶囊)，旨在评价急进高原健康青年男性口服黄芩苷胶囊预防AMS的有效性及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2013-09入藏新兵80名作为受试者，均为平原久居男性，年龄17～22岁，平均18.2岁，入伍前均经过严格体检，符合中华人民共和国应征公民体检检查标准。所有受试者志愿参与本研究，并签署知情同意书。受试者以班为单位，随机分为黄芩苷组(n=32)、红景天组(n=24)和安慰剂组(n=24)，3组间年龄、身高、体重、BMI比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 急进高原的三组健康青年男性受试者基本资料特征 (±s)

1.2 方法

1.2.1 用药方法 黄芩苷组、红景天组和安慰剂组，分别口服黄芩苷胶囊(湖南绅泰春药业有限公司生产，0.25 g/粒，国药准字H43021781)、红景天胶囊(西藏军区红景天研制中心生产，0.38 g/粒，军药准字Z2001020)和医用淀粉胶囊。均采用单盲法给药，2粒/次，2次/d,餐前由专人监督当面服下，进入高原前2 d开始服用，进入高原后连用3 d。

1.2.2 检查方法

1.2.2.1 调查问卷及评分系统 受试者进入高原前3 d及进入高原后1、3、7 d进行。采用包含5种主要的AMS-LLS症状的调查问卷，包括头痛、胃肠道症状(食欲不振、恶心、呕吐)、疲劳、头晕及失眠。每种症状分为无、轻、中、重，分别对应0～3分。AMS-LLS>3分，则诊断为AMS。

1.2.2.2 血压、心率及氧饱和度的测定 受试者进入高原前3 d及进入高原后1、3、7 d的当日清晨起床前进行。血压为左上肢肱动脉血压，测量3次，间隔5～10 min，取平均值作为此次血压值。平均动脉压(mean arterial blood pressure, MABP)=(收缩压-舒张压) /3+舒张压。心率根据十二导联心电图计算。采用便携式指尖氧饱和仪测量氧饱和度，测量3次，取其平均值记录。

1.2.2.3 平均肺动脉压的测定 受试者进入高原前3 d及进入高原后1、7 d的当日上午9∶00时采用Philip CX50便携式彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2～4 MHz。在静息状态下，由同一医务人员取胸骨旁大血管短轴切面将脉冲多普勒取样容积置于肺动脉瓣上1 cm处肺动脉内, 多普勒取样线和肺动脉血流束平行,记录肺动脉的血流频谱,测量右心室射血前期(right ventricular pre-ejection period，RVPEP)、肺动脉血流加速时间(acceleration time, ACT)，根据肺动脉多普勒频谱法计算，肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure, PAS)=[55(RVPEP/AT)-0.8](mmHg)；平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure MPAP)=[43.2(RVPEP/AT) -4.6](mmHg)，各项参数均分别测量4个连续心动周期，取其平均值。

2 结 果

2.1 AMS发病率 进入高原后黄芩苷组、红景天组和安慰剂组AMS分别发生8、7、14例，发病率分别为25.0%、29.2%和58.3%，前两组发病率均低于安慰剂组，差异有统计学意义(P<0.05)，而黄芩苷组和红景天组之间差异无统计学意义。

2.2 氧饱和度、心率及血压比较 见表2。 与进入高原前比较，3组受试者进入高原后第1天氧饱和度明显降低，心率明显升高 (P<0.05)，以第1天变化最为明显，与安慰剂组比较，红景天组氧饱和度明显升高,而黄芩苷组无统计学差异；黄芩苷组明显降低心率(P<0.05)，而红景天组无统计学差异。与进入高原前相比，3组受试者进入高原后收缩压、舒张压及MABP均有不同程度的升高,在第1天时升高最明显(P<0.05),到第 7天时,安慰剂组收缩压仍然维持在较高水平；与安慰剂组比较，黄芩苷组能降低收缩压、舒张压及MABP，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 肺动脉压力比较 见表2。与进入高原前相比，3组受试者进入高原后第 1天PASP及MPAP均有不同程度的升高，差异有统计学意义(P<0.05),与安慰剂组比较，红景天组能降低急进高原后第1天的PASP及MPAP，差异有统计学意义(P<0.05)，而黄芩苷组无统计学差异。

表2 3组受试者急进高原前后各种指标的比较 (±s)

注：与安慰剂组比较，①P<0.05；与平原比较，②P<0.05；-指未测

3 讨 论

AMS是一种最常见的高原病，是导致急进高原部队战斗力下降的重要因素，也是军事医学研究的重点之一。1991年，Dean等[11]在科罗拉多州调查发现，海拔3 km以上AMS发病率是42%。2010年，Ren等[12]进行了大样本流行病学调查，发现从平原乘坐飞机到拉萨AMS发生率为57.2%。本研究采用国际通用的AMS-LLS的诊断标准，结果表明安慰剂组AMS发生率为58.3%，与前述报道相近。本研究采用随机对照的研究方法，对黄芩苷胶囊与红景天胶囊、安慰剂进行比较，结果发现，在急进高原前2 d服用黄芩苷胶囊能够有效降低AMS的发生率，其预防作用不逊于红景天胶囊，且无明显的不良反应。

本研究发现，黄芩苷对AMS预防作用机制可能不同于红景天，前者明显降低了急进高原青年男性升高的血压及心率，尤其以降低舒张压、MABP较为明显。低压缺氧能刺激交感神经活性增加，进而释放儿茶酚胺，而黄芩苷恰好能抑制交感神经活性增加，这可能是黄芩苷减轻急性高原反应的机制之一。在本研究中，健康青年男性急进高原1周内出现氧饱和度降低、心率增快、收缩压及舒张压增高、肺动脉压增高等一系列全身及肺循环的急剧变化，这与文献[2,13]报道相符。黄岚等[14]在高原暴露人群动脉血压变化与急性高原病的相关性分析的研究中发现，MABP与AMS呈正相关(r=0.145)，常驻高原的中青年官兵高血压患病率较高[15]，说明交感神经系统在急性高原反应中可能发挥重要的作用[16]。而黄芩苷具有抑制儿茶酚胺的作用以及通过拮抗儿茶酚胺类化合物，对心肌氧供不足及因心肌耗氧增加引起的心肌缺氧均有非常显著的改善作用[17，18]。

本研究还发现，红景天能有效地升高急进高原的健康青年男性的氧饱和度及降低急进高原后升高的肺动脉压，而降低全身血压及心率的作用不明显，可能是红景天预防AMS的机制之一。本研究显示，健康青年男性急进高原1 d即出现肺动脉压的明显升高，文献[19]亦曾报道。缺氧作为始动因素，在缺氧性肺动脉高压形成过程中，通过直接或间接地方式对血管功能和结构产生影响。红景天作为我国传统中药，在动物实验以及临床应用研究中对预防高原缺氧的作用已得到广泛研究[20]。红景天能提升肌体对有害刺激的非特异性抵抗力，加强肌体的适应性。

黄芩苷胶囊及红景天胶囊均能够减少急进高原后AMS的发生，但各自的作用机制并不相同，黄芩苷胶囊主要抑制儿茶酚胺活性，进而降低急进高原后升高的心率及血压，而红景天胶囊以升高急进高原的健康青年男性的氧饱和度及降低急进高原后升高的肺动脉压的作用为主。将两种药物配伍制成为复方制剂，是否能够预防及治疗AMS，尚需要充分的实验研究。总之，对药物特别是中药预防、治疗AMS的研究，在军事医学、高原医学中具有十分重要的意义。

[1] Niermeyer S, Zamudio S, Moore LG. High altitude- an exploration of human adaptation[M]. New York: marcel Dekker, 2001: 43-100.

[2] Bartsch P, Gibbs J S. Effect of altitude on the heart and the lungs [J]. Circulation，2007, 116: 2191-2202.

[3] Hackett P H, Roach R C. High-altitude illness [J]. N Engl J Med, 2001, 345(2): 107-114.

[4] Kupper T, Gieseler U, Angelini C,etal. Emergency field management of acute mountain sickness, high altitude pulmonary edema, and high altitude cerebral edema[M]. Bern, Switzerland：UIAA Medical Commision Press, 2008: 2-3.

[5] Hackett P H, Rennie D, Levine H D. The incidence, importance, and prophylaxis of acute mountain sickness [J]. Lancet, 1976, 2: 1149-1155.

[6] Wu T Y. Mountain rescue: the highest earthquake in Yushu[J].High Alt Med Biol, 2011, 12(1): 93-95.

[7] 文 敏，李 雪，付守廷. 黄芩苷药理作用研究新进展[J]. 沈阳药科大学学报, 2008, 25(2): 67-71.

[8] 张喜平，程琪辉，沈培红. 黄芩苷类注射剂安全性与急性毒性实验研究[J]. 医学研究杂志, 2007, 16(7): 23-25.

[9] 髙 钊,曹 波,张 力, 等. 黄芩苷对肺动脉高压大鼠模型的治疗作用及可能的机制[J]. 心脏杂志, 2013, 25(4): 56-58.

[10] Zhang Lin, Pu Zhichen, Wang Junsong,etal. Baicalin inhibits hypoxia-induced pulmonary artery smooth muscle cell proliferation via the AKT/HIF-1α/p27-associated pathway [J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(5): 8153-8168.

[11] RenY, Fu Z, Shen W,etal. Incidence of high altitude illnesses among unacclimatized persons who acutely ascended to Tibet [J]. High Alt Med Biol, 2010, 11(1): 39-44.

[12] Dean A G, Yip R, Hoffimann R E. High incidence of mild acute mountain sickness in conference attendees at 10,000 foot altitude [J]. J Wildeness Med, 1990, 1(2):86-92.

[13] León-Velarde F, Villafuerte F C, Richalet J P. Chronic mountain sickness and the heart [J]. Prog Cardiovasc Dis, 2010, 52: 540-549.

[14] 刘 阳，张继航，黄 岚, 等. 高原暴露人群动脉血压变化与急性高原病的相关性分析[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(3): 226-230.

[15] 王淑琴，柯国萍，黄云峰, 等. 长驻高原地区中青年官兵高血压患病率及危险因素分析[J]. 武警医学, 2014, 25(3): 235 -236.

[16] Hainsworth R, Drinkhill M J, Rivera-Chira M. The autonomic nervous system at high altitude[J]. Clin Auton Res, 2007, 17(1): 13-19.

[17] 傅守廷, 赵乃才. 黄芩甙对儿茶酚胺的拮抗作用[J]. 中国医科大学学报, 1987, 16(6): 176-178.

[18] 付守廷,付 宇. 黄芩苷的耐缺氧作用[J]. 沈阳药科大学学报, 2001, 18(3): 207-209.

[19] Bhagi S, Srivastava S, Singh S B. High-altitude pulmonary edema [J]. J Occup Health, 2014, 56(4): 235-243.

[20] Lee S Y, Li M H, Shi LS,etal. Rhodiola crenulata extract alleviates hypoxic pulmonary edema in Rats [J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 69(3): 9-12.

(2014-07-28收稿 2014-10-20修回)

(责任编辑 武建虎)

Effect of baicalin capsules on acute mountain sickness in healthy young males at acute high altitude exposure

DUAN Wei1, SUN Shuhong1, HUI Zengqian1, GAO Zhao1, HU Jianku1, JIN Feng2, and CHEN Hong3.

1.Shanxi Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Xi’an 710054, China; 2. Hygiene Division of Logistics Department of Tibet Autonomous Regional Corps, Chinese People’s Armed Police Forces，Lhasa 850005，China; 3. Department of Pharmacognosy and Pharmaceutics, Logistics Univercity of Chinese People’s Armed Police Forces, Tianjin 300162, China

Objective To investigate the effect of baicalin capsules for acute mountain sickness(AMS) prevention with rapid airlift ascent to high altitude. Methods A randomized controlled trial was conducted on 80 healthy young men with baicalin capsules (0.5 g bid,n=32), rhodiola capsules (0.76 g bid,n=24), or placebo (n=24), for 2 days prior to airlift ascent (397 m) and for the first 3 days at high altitude (3658 m). AMS, oxygen saturation (SpO2), heart rate (HR), systolic blood pressure(SBP), diastolic blood pressure(DBP), pulmonary artery systolic pressure (PASP) and mean pulmonary arterial pressure (MPAP) were assessed both at 397 m and 3658 m. Results After high-altitude exposure, significantly fewer participants in the baicalin capsules group(n=8, 25.0%) and rhodiola capsules group(n=7, 29.2%) developed acute mountain sickness compared with participants receiving placebo (n=14, 58.3%) (P<0.05) . HR, SBP, DBP, PASP and MPAP increased with altitude exposure (P<0.05), and SpO2decreased with altitude exposure (P<0.05). AMS, HR, SBP and DBP with baicalin capsules was lower than those with placebo (P<0.05); AMS, PASP, MPAP with rhodiola capsules were lower than those with placebo (P<0.05) and SpO2was higher than that with placebo (P<0.05). Conclusions Baicalin capsules for AMS prevention also reduce HR, SBP and DBP with rapid airlift ascent to high altitude and rhodiola capsules for AMS prevention also reduce PASP, MPAP, increase SpO2with rapid airlift ascent to high altitude.

acute mountain sickness; baicalin capsules; rhodiola capsules; blood pressure; pulmonary artery systolic pressure

武警部队后勤部2012年科研项目(WJWSB2012-11)

段 炜，硕士，主任医师，E-mail: ssh1208@126.com

1.710054西安，武警陕西总队医院；2.850005拉萨，武警西藏总队后勤部卫生处；3.300162天津，武警后勤学院生药及药剂教研室

R594.3