肾上腺皮质癌研究进展

王文博，闫文华综述，母义明审校

（解放军总医院内分泌科，北京100853）

肾上腺皮质癌研究进展

王文博，闫文华综述，母义明审校

（解放军总医院内分泌科，北京100853）

肾上腺皮质癌； 胰岛素样生长因子Ⅱ； 米托坦； 综述

肾上腺皮质癌是发生于肾上腺皮质的恶性肿瘤[1-2]，发病率远低于肾上腺良性肿瘤，每年发病率为（0.7～2.0）/ 100万人[3]，但在巴西南部儿童中发病率可达（3.4～4.2）/ 100万人，且最近15年来呈越来越低龄化趋势，如此异常升高的发病率可能与当地人种抑癌基因——TP53基因的高突变率有关[4]。肾上腺皮质癌的发生在年龄分布上有2个高发年龄段，即小于5岁的幼儿和40～60岁的成年人，女性发病率高于男性，约为1.5∶1[5]。多为单侧肾脏受累，左侧多于右侧，约占55%[6]。肾上腺皮质癌恶性程度高，侵袭性强，患者生存时间为从确诊之日起4～30个月，5年生存率为37%～47%。容易向肝脏、肺、后腹膜及淋巴转移。目前，由于肾上腺皮质癌临床罕见且缺乏特异性诊断标准，其早期确诊率仍较低。现将肾上腺皮质癌临床特点、发病机制、基因变异、病理检查、预后、诊治等综述如下。

1 临床特点

肾上腺皮质癌根据是否分泌过量肾上腺皮质激素分为功能性与无功能性肾上腺皮质癌。50%～60%患者为功能性肾上腺皮质癌[7]。以皮质醇增多症（Cushing综合征）的症状和体征最为常见，但由于疾病进展迅速，一些患者可能并没有明显的体质量增加和向心性肥胖等，而以肌肉萎缩、严重高血压、糖尿病为主要临床表现。过量分泌的糖皮质激素可与11-β-羟基类固醇脱氢酶2结合使其达到饱和，进而与盐皮质激素受体结合而导致低血钾[8]。一些女性患者除具有皮质醇增多的临床表现外，过量分泌的雄激素导致女性男性化也较为常见，如痤疮、多毛、月经稀少、男性样脱发等。约7%男性肾上腺皮质癌患者存在雌激素分泌过量而导致男性女性化，如男性乳腺发育、性欲低下、睾丸萎缩等。其机制可能与肿瘤细胞合成和过表达19羟化酶有关[9]。值得注意的是，目前报道的伴男性女性化的肾上腺皮质癌患者均有男性乳房发育病史，时间为数月至5年，且很多时候无痛性男性乳腺发育可能是患者唯一的临床体征，而无其他任何不适[9]。

分泌过量醛固酮的肾上腺皮质癌相对少见，以高血压和低血钾为主要表现。在一些肾上腺皮质癌患者的主诉中常有反复发作的低血糖，这主要与肿瘤细胞大量分泌胰岛素样生长因子-2（insulin like growth factor-2，IGF-2）使葡萄糖利用增加有关[10]。

无功能性肾上腺皮质癌患者临床表现多不典型，多以肿瘤引起的局部症状及全身症状为主，表现为腰胀、腰痛、腹胀、发热、消瘦、乏力、疲劳及腹部肿物等。少数患者因肿瘤自发破裂而引起腹膜后出血为首发症状。

2 发病机制与基因改变

肾上腺皮质癌发病原因目前尚不十分清楚。大量研究表明，多种遗传性肿瘤综合征有关的致病基因与肾上腺皮质癌的发生密切相关。2/3肾上腺皮质癌患者为散发病例，在这些患者中利用比较基因组学方法证明，1p、17p、22p、22q、2q和11q染色体存在完全或部分基因缺失，利用微卫星方法发现，绝大多数患者11q13、17p13和2p16染色体存在杂合性缺失或等位基因失衡[11-13]。致癌基因的过表达和抑癌基因的突变被认为是肾上腺皮质癌发生的主要原因。与肾上腺皮质癌的发生密切相关的致癌基因主要包括IGF-2、β-连环蛋白、类固醇生长因子-1（steroid growth factor-1，SF-1）、生长因子等[6]。IGF信号通路与肾上腺发育及功能的维持密切相关。IGF-2基因为父本表达的等位基因，位于染色体11p15，当丢失来自母本的等位基因，即发生父本单亲二体型，而导致IGF-2成倍表达，大量自分泌或旁分泌的IGF-2与胰岛素样生长因子-1受体（insulin like growth factor-1 receptor，IGF-1R）相互作用，促进病理细胞大量增殖，最终导致肾上腺皮质癌的发生[13-15]。

另外，Wnt信号通路与多种肿瘤的发生相关，在缺少Wnt信号的情况下糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3beta，GSK3β）可通过轴抑制蛋白（axis inhibition protein，AXIN）与腺瘤病蛋白形成的复合物结合，使β-连环蛋白氨基末端磷酸化，促进其被降解。Wnt可使GSK3β失活，从而增强β-连环蛋白的稳定性。β-连环蛋白进入核内，与T细胞因子/淋巴增强因子（T-cell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF）结合，促进下游基因的表达。而β-连环蛋白的突变亦可消除或减少GSK3β对其的磷酸化[16-17]；同时，有研究发现，在转基因小鼠中 β-连环蛋白的持续产生可促进肾上腺皮质的增生及肾上腺皮质癌的发生[18]。

SF-1在胚胎期开始便参与了肾上腺的发育[19]，SF-1缺陷会导致先天性肾上腺增生，众多研究发现，在儿童肾上腺皮质癌患者中存在SF-1过表达[20]。在体外实验中发现，SF-1还可促进肾上腺皮质细胞增殖[21-22]。并且SF-1被认为是区别肾上腺皮质细胞与非皮质细胞的标志物[5]。除IFG外，成纤维生长因子2、转录生长因子、血管内皮生长因子在肾上腺皮质癌中的表达也有升高的趋势[23]。Else等[6]发现，表皮生长因子受体在肾上腺皮质癌中表达，而在肾上腺皮质腺瘤中几乎不表达；同时，抑癌基因——TP53、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）受体基因突变也被认为是肾上腺皮质癌发生的另一类原因。

3 病理检查与预后

肾上腺皮质癌和皮质腺瘤在细胞形态上缺乏特征性改变，目前，国际上公认的以Weiss评分作为区别肾上腺皮质良、恶性肿瘤的标准：（1）核异型大小；（2）核分裂指数大于或等于5/50高倍视野；（3）不典型核分裂；（4）透明细胞占全部细胞小于或等于25%；（5）肿瘤细胞呈弥漫性分布；（6）肿瘤坏死；（7）静脉侵犯；（8）窦状样结构浸润；（9）包膜浸润[24]。以上9个组织学检查标准各赋值1分，＞3分则被分类为恶性。其中核分裂指数、不典型核分裂、静脉或包膜侵犯及肿瘤坏死是典型的病理组织学检查的恶性指标。而疾病预后又与核分裂指数和浸润的关系最为密切。

在众多与肾上腺皮质癌预后相关的分子标志物中，Ki67指数不但可用于区分皮质癌与皮质腺瘤，还可用于判断预后，Ki67指数越高，提示预后越差[25]；Snail与皮质癌的转移与预后密切相关，有研究发现，在临床分期为Ⅲ、Ⅳ期的皮质癌患者中95%以上表达阳性[26]；雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的皮质癌患者5年生存率较ER阴性者高，且不容易发生转移[27]；BUB1B和PINK1均高表达则提示预后良好；基质金属蛋白酶-2阳性与肾上腺皮质癌复发相关；葡萄糖转运蛋白1阳性预示皮质癌患者无病生存期较短；切除修复交叉互补基因阳性的皮质癌患者提示其生存期较短[28]；98%皮质癌患者SF-1阳性，且生存率明显低于SF-1阴性者[29-30]。此外，影响肾上腺皮质癌预后的主要因素还包括肿瘤临床分期、患者年龄、出现症状后就诊时间、肿瘤质量等，而肿瘤直径可能与预后无关[6]。

4 诊 断

肾上腺皮质癌的术前诊断主要依靠实验室及影像学检查。欧洲肾上腺肿瘤研究网络建议，对疑似肾上腺皮质癌患者应完善术前相关实验室检查（表1）。值得注意的是，对疑似肾上腺皮质癌患者，即便无Cushing综合征的临床表现，也应于术前进行午夜1 mg地塞米松抑制试验以排除皮质醇增多，以避免术后肾上腺皮质危象的发生[6]。

表1 疑似肾上腺皮质癌患者需完善的实验室检查项目

对肾上腺皮质癌患者首选薄层CT扫描，核磁共振扫描对静脉癌栓的显示明显优于CT，另外，一些新的影像学检查技术，如18F-脱氧葡萄糖PET在区分肾上腺良、恶性病变方面具有良好的效果；11C-美托咪酯正电子发射断层扫描可清楚分辨复发性还是转移性肾上腺皮质癌。

5 治 疗

肾上腺皮质癌的治疗仍首选手术治疗，同时，辅以药物治疗及放疗。米托坦（氯苯二氯乙烷）是一种杀虫剂（滴滴涕）类似物，具有肾上腺皮质毒性作用，是目前治疗肾上腺皮质癌最有效的药物，主要作用于肾上腺皮质束状带和网状带细胞线粒体，诱导其变性、坏死。欧洲肾上腺肿瘤研究网络推荐的肾上腺皮质癌的临床路径：对于能够行根治术的肾上腺皮质癌患者首选手术切除，术后根据病理检查结果辅以米托坦及依托泊苷、多柔比星、顺铂（EDP）或链脲霉素（链佐星）等化疗及放疗，每3个月复查影像学及肿瘤标志物；不能进行手术根治的肾上腺皮质癌患者仍推荐首选减瘤手术，术后辅以米托坦化疗及放疗，每3个月进行复查[31-32]。米托坦治疗期间需监测血药浓度，米托坦的最佳血药浓度为14～20 mg/L。Chortis等[33]和Daffara等[34]发现，米托坦可增强CYP3A4活性，可迅速灭活糖皮质激素，故有别于一般情况下的糖皮质激素替代治疗，在米托坦治疗期间应辅以大剂量或个体化氢化可的松替代治疗。Chortis等[33]还发现，米托坦可抑制5α-还原酶及雄激素活性，故可根据患者临床表现及实验室检查结果进行活性雄激素替代治疗；米托坦还可提高血液中结合蛋白水平，应根据游离甲状腺素水平及患者临床症状考虑给予甲状腺激素替代治疗。除米托坦外，一些新的治疗策略，如IGF-1R抑制剂被认为是未来治疗肾上腺皮质癌的新方法[35]。

综上所述，肾上腺皮质癌极为罕见，且临床表现多种多样，恶性程度高，容易发生转移，但早期确诊率较低，临床医生需提高对其的认知。肾上腺皮质癌的发病机制尚不明确，目前研究表明，IGF-2过表达及β-连环蛋白的持续激活是肾上腺皮质癌发生的关键分子机制。越来越多的研究发现，基因突变及异常蛋白的表达与该病的发生、发展及预后密切相关。术前内分泌实验室及影像学检查对诊断至关重要，病理诊断中的分子标志物对该病预后、复发及转移具有重要的提示作用。由于肾上腺皮质癌患者术后复发率非常高，因此，术后仍需给予辅助治疗。米托坦是目前最有效的治疗肾上腺皮质癌的药物，但在用药过程中需监测血药浓度及药物不良反应。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.11.014

：A

：1009-5519（2015）11-1637-04

2015-03-23）

国家科技支撑计划项目（2012DAi09B13）。

王文博（1984-），女，山东临沂人，博士研究生，主治医师，主要从事内分泌与代谢病的研究；E-mail：392093209@qq.com。

母义明（E-mail：muyiming@301hospital.com.cn）。