兽药与病原

刘正全　四川省内江市隆昌县金鹅畜牧兽医站　642150

兽药与病原

刘正全四川省内江市隆昌县金鹅畜牧兽医站642150

病原微生物是指可以侵犯动物机体，引起感染甚至传染病的微生物，或称病原体。病原体中以细菌和病毒的危害性最大。

1　细菌

广义的细菌即为原核生物，是指一大类细胞核无核膜包裹，只存在称作拟核区(nuclear region)(或拟核)的裸露DNA的原始单细胞生物，细菌主要由细胞膜、细胞质和核糖体等部分构成，有的细菌还有荚膜、鞭毛和菌毛等特殊结构。绝大多数细菌的直径大小为0.2~5μm。并可根据形状分为三类，即球菌、杆菌和螺旋菌（包括弧菌、螺菌、螺杆菌）。按细菌的生活方式来分类，分为自养菌和异养菌两大类，其中异养菌包括腐生菌和寄生菌。按细菌对氧气的需求来分类，可分为需氧（完全需氧和微需氧）和厌氧（不完全厌氧、有氧耐受和完全厌氧）细菌。按细菌生存温度分类，可分为喜冷、常温和喜高温三类。细菌广泛分布于土壤和水中，或者与其他生物共生。细菌的种类很多，科学家研究过并命名的种类只占其中的小部分。细菌域下所有门中，只有约一半能在实验室培养的种类，然而大多数类型的细菌不是致病的，而是非常有用的。例如，土壤的肥沃在很大程度上取决于存活于土壤中细菌的活性。

2　病毒

(1)病毒的概述。是颗粒很小、以纳米为测量单位、结构简单、寄生性严格、以复制进行繁殖的一类非细胞型微生物。病毒是比细菌还小、没有细胞结构、只能在细胞中增殖的微生物。其主要特点是既无产能酶系，也无蛋白质和核酸合成酶系，只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的核酸和蛋白质成分；对一般抗生素不敏感，但对干扰素敏感；有些病毒的核酸还能整合到宿主的基因组中，并诱发潜伏性感染。由蛋白质和一种核酸（DNA或者RNA）组成。多数病毒直径100nm(20~200nm），较大的病毒直径为300～450nm，较小的病毒直径仅为18～22nm，多数要用电子显微镜才能观察到。病毒同所有生物一样，具有遗传、变异和进化的能力，是介于生物与非生物的一种原始的生命体。病毒主要由内部的遗传物质和蛋白质外壳组成。由于病毒是一类非细胞生物体，故单个病毒个体不能称作“单细胞”，这样就产生了病毒粒或病毒体(virion)。病毒粒有时也称病毒颗粒或病毒粒子(virus particle），专指成熟的、结构完整的和有感染性的单个病毒。核酸位于它的中心，称为核心（core）或基因组（genome),蛋白质包围在核心周围，形成了衣壳(capsid)。衣壳是病毒粒的主要支架结构和抗原成分，有保护核酸等作用。有些较复杂的病毒，（一般为动物病毒，如流感病毒），其核心壳外还被一层含蛋白质或糖蛋白（glycoprotein）的类脂双层膜覆盖着，这层膜称为包膜（envelope）。包膜中的类脂来自宿主细胞膜。有的包膜上还长有刺突（spike）等附属物。包膜的有无及其性质与该病毒的宿主专一性和侵入等功能有关。

（2）将病毒或其遗传物质从它的前身大分子中独立出来进行自主复制和进化的时候，定义为病毒的起源。当病毒获得了决定自身繁殖和命运的遗传信息量时，就获得了新的分类地位成为独立的遗传元件。

病毒的起源有三类学说：

退化性起源学说。退化性起源学说认为病毒是细胞内寄生物的退化形式。这种细胞内寄生的产生原因可能是由于微生物对某种不能穿过细胞膜的代谢发生了严重依赖。在细胞内这类寄生物可以在不影响其生存的情况下逐渐丢失部分生物学功能。它们所必需保留的功能是具有可进行自主复制的DNA复制原点（顺式元件）、可以对复制进行调控的反式调控蛋白，以及能与宿主生物合成及复制系统相互作用的顺式和反式功能。最终的选择结构就可产生一种专性细胞内寄生的DNA分子或质粒。

退化性起源学说把病毒的起源解释为两个阶段：首先寄生物在细胞内产生独立复制的DNA质粒，然后编码寄生物亚细胞结构单位的基因发生突变，形成病毒的衣壳蛋白。随着进化的发生，新获得可在细胞间转移的特性被进一步选择下来。

病毒起源于宿主细胞中的RNA和（或）DNA成分的学说。这种学说认为，病毒是正常的细胞组分在进化过程中获得了自主复制的能力独立进化而来的。该学说能解释所有病毒的起源：DNA病毒起源于质粒或转移因子；反转录病毒起源于反转座子；RNA病毒起源于自主复制的mRNA。

病毒起源于具有自主复制功能的原始大分子的学说，即病毒起源于自主复制的RNA分子。核糖核酸多聚体具有自主复制的信息和能力。由于发现RNA分子具有催化化学反应的能力使得RNA为生命和病毒的起源的学说变得更具吸引力。小而简单的RNA分子具有至少下列三种化学功能：核糖核酸酶的活性；能自我拼接去掉内部的核酸序列（核酸）；有实验表明，以RNA作为引物可以合成依赖于模板的多聚胞嘧啶核酸。

这些观察都有利于RNA是现今生物的进化起源学说。首先是RNA的形成和复制，然后演变出RNA-蛋白介导的一系列反应，第三步产生了DNA。DNA由于比RNA稳定而最终成为遗传信息。RNA的反应性有利于它作为催化物而不利于它成为遗传物质。有些分子被包装在细胞和组织中，形成宿主细胞，另一些分子则自我复制或寄生在宿主细胞中，进化成为病毒。这一理论认为病毒与宿主是共进化的。现今的类病毒和卫星RNA，仍保留有部分的RNA催化性能，因而被一些学者认为是生命形式出现以前的RNA世界的化石。研究病毒的进化有多种方法，可以通过序列同源性、基因组排列顺序、基因组的基因组成等方面构建病毒的进化树。单基因的进化树并不一定代表病毒的进化树，多个基因串联所获得的进化树比单基因的进化树具有更好的稳定性。基因组的排列顺序与单基因的进化分析从两个不同的侧面反映了病毒的进化。研究基因组成的演化对揭示基因的起源及病毒与宿主之间的关系具有重要意义。

DNA病毒和RNA病毒的进化。突变和重组都是DNA病毒进化的决定因素。DNA病毒容易在宿主体内形成持续性或慢性感染，它们可以在宿主体内存在多年而后爆发，其间可能几乎不发生变异，因此，这类病毒的变异速率可能表现得比裂解型病毒慢一些。一般来讲，DNA病毒不会像RNA病毒那样引起人类世界范围的流行性疾病。RNA病毒引起的疾病流行和变异成为研究RNA病毒进化，特别是进化时间的良好素材。

3　抗菌药物的作用机理

抗菌药物的作用主要是通过干扰病原微生物的生理生化代谢过程产生抗菌作用。抑制细菌细胞壁合成：青霉素与头孢菌素类均能抑制胞壁粘肽合成酶（包括转肽酶、羧胎酶、内肽酶），从而阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，菌体破裂死亡。抑制细胞膜功能：通过抑制细胞膜功能发挥抗菌作用的抗生素，主要包括两性霉素B、多粘菌素和制霉菌素等。这类抗生素使细胞膜的完整性遭到破坏，大分子和离子从细胞内向细胞外泄漏，细胞受到损伤而导致细菌死亡。抑制或干扰细菌细胞蛋白质合成：抑制蛋白质合成的抗生素主要有氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。这类抗生素各自结合到细菌核糖体70S的30S亚基或50S亚基上，阻断肽链形成复合物的始动、错读或干扰新的氨基酸结合到新的肽链上等，作用于蛋白质生物合成环节的某一部位，产生抑菌甚至杀菌的作用。抑制核酸合成的抗菌药物主要有喹诺酮类、磺胺类及其增效剂等。喹诺酮类抗菌药物是有效的核酸合成抑制剂，其抑制DNA螺旋酶（拓扑异构酶Ⅱ），阻碍DNA生物合成，从而导致细菌死亡；磺胺类药物为对氨基苯甲酸（PABA）的类似物，可与其竞争二氢叶酸合成酶，阻碍叶酸的合成；磺胺增效剂三甲氧苄氨嘧啶抑制细菌的二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的合成，两者合用，依次抑制二氢叶酸合成酶和还原酶，起到双重阻断，抗菌作用增强。

针对病毒的生理特性，有了抗病毒药物。抗病毒药物是指能够直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力的药物。常见的抗病毒药物有抗病毒口服液、聚肌胞苷酸、干扰素等。

4　兽药的现状

兽药是预防、治疗和诊断动物疾病的重要物质，直接关系到动物疫病防控工作成效和动物源性食品安全重视。国外先进国家的兽药行业发展已经取得了可喜的成绩。国内兽药行业规模不断扩大、管理和法规体系逐步得到完善，管理体制逐步趋向健全，生产经营行为逐步得到规范，兽药行业得到健康有序的发展。

（1）兽药的残留。动物组织中的药物残留受多种因素影响，如药物本身特性、物种、动物健康状况和给药方式等，它们都会影响药物吸收量和药物在体内的停留时间。如果畜牧生产者规范用药，则肉、蛋、奶、蜂蜜中的药物残留量通常很低，一般对人体无害。但如用药不规范(不按规定用药或不遵守休药期规定)，则使动物产品中兽药残留量升高，乃至超过允许摄入量，从而给动物和消费者带来安全隐患。

现实中主要有以下几种违规情况。①非法使用禁用药物，产生严重安全隐患。②非专业人员乱开处方，不凭处方购药。③不按规定使用兽药，违反标签规定，超剂量、超范围用药，导致兽药残留。尤其是在抗菌促生长剂和驱虫剂的长期超量使用后又不严格执行休药期，药物成分大量残留在动物屠体中。④兽药标签和说明书标示不规范。兽药生产厂家任意夸大药物适应症，不标明兽药成分、禁忌和毒副作用，容易产生重复用药和配伍禁忌。⑤兽药行业的恶性竞争，假劣兽药流入市场，加剧兽药残留。

总而言之，兽药生产、销售、使用、残留检测等各环节都有可能导致兽药残留，而要广泛使用兽药又要保证食品安全水平，就必须加强兽药管理，切实有效地控制兽药残留。搞好兽药管理应从立法、行政、执法层面进行立体管理，对药品安全性、有效性、质量管理各个方面进行严格把关。世界上主要发达国家对此已有比较成熟的管理经验，通过学习和借鉴他们的成功理念，结合中国国情制定适宜的管理制度和程序，将有助于提高中国兽药管理能力，快速提升国内食品质量和安全水平。

（2）滥用药物导致大量的细菌、病毒进化形成对动物健康危害更大的新病株。抗生素的发现，解决了不少因细菌病毒所感染的多种传染病，为动物的健康事业做出了一定的贡献。但是任何事物都具有两面性，临床兽医有时过于夸大、甚至迷信药物的治疗作用，农村兽医很多都是父传子，老师传弟子，没有经过正规培训和学习，专业院校毕业的更少，用药的时候只考虑短期的效果，造成了当今兽医界普遍存在的滥用抗生素的现状。动物偶有小疾，便大量使用抗生素，不但给患病动物带来严重的毒副作用，还促使不少细菌病毒加速进化、成为毒性更大、耐药性更强的新病株，药物的研究周期远远落后于病毒和细菌的进化。

（3）西药对肌体的影响。据统计，80%的西药对染色体有诱变作用，这一点对于长期用药的病患动物危害更大，有的产生药物依赖性(不服药症状加剧)，有的产生药物抵抗性(剂量加大)。西药不仅导致各种药源性疾病，而且可诱发或加重与老化有关的各种疾病，加速动物体老化。西药对动物体疾病治疗不但有其局限性，而且给动物体带来了不可低估的毒副作用。

据世界卫生组织近年来的统计报道，在临床发病率中，大约有30%属于药源性疾病(由于药物副作用引起的)，大约21%属于感染性疾病，大约16%属于医源性疾病(由于误诊和医疗事故引起的)，药物不良反应对人类健康的威胁远比伪劣药品的危害严重的多。

5　兽药研发的方向

（1）化学药品。近年来，由于食品安全问题，跨国公司的研发投入重点在宠物。中国目前的优势是猪、禽用药物，今后宠物、水产等药品将呈现迅速增长的态势。其他的新兴国家仍以仿制药品为主，因为全球销售排名前30位的产品，其专利保护基本到期。

（2）生物制品。目前，国际上发达国家制药企业已经开发出基因工程疫苗（基因缺失、DNA疫苗）、多肽疫苗、快速诊断试剂盒和免疫增强因子等产品，黏膜给药系统研究也处在同人医相等的位置上。目前，由于动物严重疫病流行和人畜共患病等原因，疯牛病、口蹄疫、狂犬病、蓝耳病、伪狂犬病、猪流感、禽流感、支原体病、鸡球虫病和马立克病等成为兽用生物制品的重点研究领域。

（3）全球新兽药研发的基地。著名的跨国公司一直是最重要的兽药研发基地。比如辉瑞公司、梅里亚公司、拜耳公司、博林格公司等都建立了药物研究发展中心。新生的生物技术公司也非常注意这个方面的建设，纷纷建立国家级实验室。当前国际上兽药研究速度也呈现减缓的趋势。原因是研究新药的难度越来越大，新药的标准越来越高，审评的条件越来越严格，整个研究费用高、周期长。抗生素和抗菌素应用前景不明朗，研究新药的风险不断加大。所以抗寄生虫药物为各个公司研发的重点。

（4）滋扰素作用特点。作为肌体最重要的细胞因素之一，有生命的物质学功能表现为广谱的抗病毒活性和免疫调节功能，滋扰素属诱生蛋白，正常细胞一般不自觉孕育发生，在诱生剂（包孕病毒、球菌和某些化学合成物）的引发下产生；滋扰素系统是目前所知的作用最快的病毒守势体系，可在几分钟内使肌体处于抗病毒状态，且在1～3周内对病毒的重复感染有抵抗作用。但只对病毒起按捺作用而非杀灭，有种属特别优异性，不同的病毒、细胞对滋扰素敏锐性不同，不能替换，所以还有很大的极限性。

药物的研究是处于病原发生的被动状态，人类生活环境的变化使动物的生活环境随之而变，人类的自私导致生活环境的复杂化，病原在不断进化和变异，人畜共患病不断增加，混合感染更加突出，疑难杂症变本加厉，已经防不胜防，没有任何药物可以医治百病，没有任何东西可以预防百病，如果太多的疾病需要预防，不要说动物，就是人类自身也很难，药物不是抵御疾病的唯一方法，珍爱环境，保护、善待我们赖以生存的动物，才是我们人类最伟大、最终极的目标。