冠状动脉微循环障碍的检测与治疗

卢周舟，童嘉毅

(东南大学 医学院，江苏 南京 210009)

·综 述·

冠状动脉微循环障碍的检测与治疗

卢周舟，童嘉毅

(东南大学 医学院，江苏 南京 210009)

冠状动脉微循环比起可以在造影下观察的心外膜冠状动脉而言，在心肌中的分布要广泛得多，但他们不能在造影下可见。过去因为技术的原因，人们没有认识到冠脉微循环的临床意义，然而在近些年里，越来越多证据表明，冠状动脉微循环的功能和结构的异常可能导致心肌缺血甚至心脏功能障碍。作者综述了近年来冠状动脉微循环障碍的检测及治疗的进展。

冠状动脉微循环障碍; 检测方法; 治疗； 预防； 文献综述

心外膜冠状动脉血管的结构和功能上的改变，是心肌缺血、心绞痛症状的最频繁和最重要的原因。然而，近年来越来越多的研究表明,冠状动脉微循环的异常也会导致冠脉血流(coronaryblood flow，CBF)的降低并导致心肌缺血[1-2]。在大心外膜冠状血管(直径>500 mm)沿着血液流动的方向压力损失是微不足道的，冠脉微循环是冠状动脉阻力的主要来源：20%～30%阻力来源于前小动脉(直径在100～500 mm)，40%～50%阻力来源于微小动脉(直径<100 mm)[3]。冠状动脉内血流增加时毛细血管造成的阻力是冠脉血流阻力的主要来源，且限制了CBF的最大值,毛细血管的数量与冠脉血流增加情况下的CBF的数值成正比。

微血管性心绞痛(microvascular angina，MVA)是由于冠状动脉微循环障碍(coronary microvascular dysfunction，CMVD)造成心肌灌注不足从而引发的一系列心肌缺血症状，最近研究发现，由内皮依赖和非内皮依赖的功能障碍性血流失调导致的MVA与不良的心血管事件密切相关，包括心源性猝死、心功能不全、微管性心肌梗死、脑卒中等[4]。

1 CMVD的检测方法

在临床上，绝大多数CMVD患者的临床症状缺乏特殊性，因此掌握患者是否存在心肌缺血证据尤为迫切，许多检测手段应运而生。可以肯定的是，目前没有任何一种检测手段可以替代冠状动脉造影对评估心外膜大血管是否存在狭窄的地位，但对于0.5 mm大小以下的小血管及冠状动脉微循环的情况评估，冠状动脉造影显得捉襟见肘[5]。近年来的技术进步引发了一些侵入或非侵入性成像技术的发展，一些能够充分评估CMVD的可靠方法应运而生。

1.1 有创检测手段

局部心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)是指每克心肌每分钟单位体积的血流量。CMVD时，当MBF不能随需求增加而增加，供需平衡被打破，继而便会引起心肌缺血的发生。评估这种代偿反应的能力，可通过特定的设备使用介入的方法，测定静息状态下MBF和最大舒张状态下MBF(静脉内给予血管扩张剂)的比值即为冠状动脉血流储备(coronaryflow reserve，CFR)。不同的量化方式，CFR会在正常范围内出现轻微的变化，但如小于正常值2.0～2.5时通常被认为是异常的[6-7]。如果冠状动脉(心外膜)存在明显管腔狭窄时，CFR值会明显降低；但如果不存在心外膜冠状动脉明显的狭窄，CFR值的降低则可以反映冠状动脉微循环功能的异常。

1.1.1冠脉内多普勒超声(intracoronary Doppler，ICD) ICD可以利用多普勒原理直接测量单根心外膜的动脉CBF的速度，根据多普勒方程，通过确定产生的频移发射和返回的超声波不难推断出血液流动的速度和方向[8]。ICD含有一个压力传感器可以测量冠脉血压,通过CBF流速和选定血管横截面积的乘积描述该血管的CBF。多普勒速度波形的一些特定的特征被用来推断微血管损伤信息,特别是舒张期血流的减速时间(deceleration time of diastolic flow，DDT)反映了微血管顺应性的变化。快速血流的减速确实可以视为一个冠状动脉微血管阻力增加的迹象，反映了小血管狭窄的早期变化[9]。

1.1.2校正的TIMI帧数(CTFC) TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)血流分级具有明显的绝对性和主观性，而CTFC在评价冠脉血流、CMVD等方面的价值越来越引起人们的注意。CTFC的计算，应先算出造影剂从一段冠脉血管头端开始造影剂着色至末端着色显影，即TIMI帧数(TFC)。左前降支的TFC除以1.7[10]所得结果即是CTFC。Goel等以CTFC方法证实，缓慢冠脉血流现象(phenomenon of slow coronary flow)是心肌缺血的标志，该研究纳入了207位考虑冠心病为可疑诊断的病人，为其行冠状动脉造影后，发现87%的慢血流病人有典型的心绞痛症状，其中心外膜冠脉血流正常的病人32%有心绞痛症状[11]。换言之，Goel等利用CTFC证实了MVA与冠脉慢血流及CMVD存在必然联系。所以CTFC可以视为CMVD的一项行之有效的检测指标。

1.1.3微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR) IMR被定义为远端冠状动脉压力乘以冠脉充盈平均时间(Raquel等[12]在其研究中发现IMR最好使用同时带有压力传感器及热敏探头的设备进行测量，而分次使用不同导丝分别测量压力及温度则会带来误差)。由于冠脉充盈时间与冠脉单位面积血流量呈反比，IMR可以很好反映冠脉微循环阻力(coronary microvascular resistance，CMVR)[13]。相比CFR而言，IMR并不受中度到重度既存的冠脉狭窄的影响，仍然可以较为精确测定CMVR[14]；在更严重的血管狭窄情况下，冠脉血流是受侧支循环影响的，但IMR可以矫正这一误差[15]。

1.2 无创检测手段

1.2.1经胸多普勒超声心动图 经胸廓的多普勒超声心动图(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)是通过一种间接测量CBF的方法，来完成对CBF速度的测量。CMVD的观察通常可以通过评估左前降支来完成，它具有比其他冠状动脉更具象的特点；一些病人也可以评估左回旋支或后降支[16-17]。彩色多普勒血流(血流速在12～16 cm·s-1)显像可指导冠状动脉成像。高频探头(5～7 MHz)用于观察接近胸骨的前降支中后段；低频探头(3.5 MHz)用于观察胸腔更深层的后降支和回旋支。CBF速度通过波多普勒超声心动图对脉冲的测量而得到，选取一段样本长度在3～4 mm的动脉颜色信号，入射角保持尽可能小(低于40°)。需计算在基线和血管舒张剂刺激CBF流速，通常是取连续3次心脏周期数值的平均值。CFR即可通过计算在血管舒张药刺激下,冠脉充血的舒张期流速峰值与基线流速的比来求得。值得注意的是，在使用血管舒张剂的过程中必须保证基线数据、使用设备，包括样本长度及速度单位的一致。TTDE在评估CMV和CFR时，完全非侵入性、床边简单易行、不耗费时间、便宜、重复性是它明显的优势。但是这一方法的局限性在于，只有当评估LAD动脉CMV才有足够可靠性；一个有价值的回声窗口不可能适合所有的病人；操作熟练者不足等方面[18]。

1.2.2心肌声学造影(Myocardial contrast echocardiography，MCE) MCE是一种非侵入性成像技术，它利用静脉注射微泡材料作为对比剂，来评估MBF。微泡显影的可视化是由于特殊的超声与微泡的交互作用为基础。微泡散射超声波而产生的信号可以被超声心动图检测到。微型气泡是由高分子量气体(氮气或氟碳气体)封装在一个磷脂或白蛋白外壳中，它们不能够穿过内皮细胞层[19]。在周围静脉注射时微泡混合着鲜血到达右心室,然后由于其小尺寸(1.18 mm)，他们自由地通过肺毛细血管到达左心室腔和冠状动脉循环，描绘MBF的分布。来自微泡的超声信号和它们在血液中浓度成正比。持续静脉注射时，信号强度与心肌血流容量(myocardial blood volume,MBV)和MBF正相关。因此，由于功能失调或损伤微循环供血的心肌区域会出现完全或部分非乳白色影(即显示灌注缺陷)。由MCE法反映的心肌灌注可以基于评分系统用一种半定量的方法进行评估，每个16或17心肌节段在正常、减少/延迟显影及完全呈非乳白色影分别记1、2及3分。此外，灌注缺陷可以通过测量缺陷心内膜的长度与心内膜边界总长度的比值或透壁的区域与心肌壁面积的比值来衡量。绘制微气泡强度随着时间推移的曲线，定量衡量MBF也可以如下计算:y(t)=A(1-e-βt)，y是信号强度，A代表稳定水平时亮度(即代表MBV)，β反映由微泡造成亮度上升的速率，t代表超声发射间隔时间。MBF可靠的计算方法是A*β[20]。

1.2.3PET 用PET检查，注射血管舒张剂时最大CBF下局部冠脉微循环血流、CFR，方法为在左心室进行PET定位，透视显影同时进行20 min左右的动态显像，校正组织衰减散射，消除放射性分布差异造成的影响。20 s内匀速注射13N-NH3·H2O(注射计量约0.25 mCi·kg-1)，同时对心肌血流动态图像进行采集，MBF可在约50 min后获得[21]。

此外，磁共振显像(MRI)以及其联合放射性微球技术也日趋成熟，也可以辅助了解心肌微循环灌注。

2 CMVD的预防及治疗

2.1 药物的预防及治疗

2.1.1抗血小板 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂选择性阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，防止血管假性血友病因子(VWF)、纤维蛋白原、纤维连接蛋白及玻璃体结合蛋白与激活的血小板结合，从而起到抑制血小板聚集的作用，进而防止形成血栓。Montalescot等在ADMIRAL研究中发现,应用阿昔单抗能改善冠脉微循环灌注和减少主要的心脏不良事件的发生[22]。目前，临床上广泛使用的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂替罗非班，被用来预防高风险的冠脉介入患者的CMVD。

2.1.2扩血管 冠状动脉再灌注后注射腺苷具有冠状动脉扩张的效应，研究证明可以预防CMVD及改善心肌收缩功能。Kloner等分析了AMISTAD Ⅱ研究，发现AMI患者在一定时间内应用腺苷行扩管治疗能够明显增加存活率，并减少心脏事件的发生及改善预后[23]。

2.2 非药物预防及治疗

主动脉内球囊反搏被证明可提高罪犯病变血管的侧支循环，进而改善冠状动脉微循环血供，改善心肌缺血。

经皮冠状动脉介入术(PCI)中使用远端保护装置(distal protective devices，DPD)以及应用X-Sizer导管，被认为可以改善PCI过程中造成的CMVD。Silva-Orrego等的研究发现，在对STEMI患者行介入治疗中使用DPD可以减少微血栓栓塞的发生，并能显著改善心肌灌注[24]。然而DPD及X-Sizer导管在再灌注治疗中仍没有规范化的使用标准，这需要DPD装置的不断完善以及进一步大规模临床循证医学的研究证明其确实安全可靠。

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2015-02-03

2015-03-23

国家自然科学基金资助项目(6590000026)

卢周舟(1989-)，男，江苏淮安人，在读硕士研究生。E-mail:13621589052@163.com

童嘉毅 E-mail:13701464321@163.com

卢周舟,童嘉毅.冠状动脉微循环障碍的检测与治疗[J].东南大学学报:医学版,2015,34(4):657-660.

R541.4

A

1671-6264(2015)04-0657-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．036