吸入性肺炎生物学标志物的研究

陆芹芹，李培杰，王晓琴，牛宏涛

(兰州大学第二医院 重症医学二科，甘肃 兰州 730030)

·综 述·

吸入性肺炎生物学标志物的研究

陆芹芹，李培杰，王晓琴，牛宏涛

(兰州大学第二医院 重症医学二科，甘肃 兰州 730030)

在重症监护病房口咽分泌物或胃内容物误吸具有较高的发病率，可导致化学性、阻塞性或(和)感染性肺炎发生。由于误吸缺乏典型的临床或实验室特点，因此其诊断困难，既往所采用的生物学标志物具有局限性，目前仍缺乏诊断吸入性肺炎的金标准。α-淀粉酶是由唾液腺和胰腺分泌的蛋白质，正常情况下在呼吸道分泌物或肺泡灌洗液中不能检测到。新近有学者在气管插管患者中发现，支气管肺泡灌洗液淀粉酶检测可作为诊断吸入性肺炎的生物学标志物，作者对此作一综述。

吸入性肺炎； 诊断； 生物学标志物；α-淀粉酶; 文献综述

由于镇静、管饲(ETF)、意识障碍及气管插管等因素破坏了气管及食管的防御机制，误吸在临床上具有较高的发病率，尤其在ICU，误吸是肺炎的主要原因，有较高的总体发病率及死亡率[1]。研究表明不同人群误吸发病率不同，正常人群睡眠中约45%；意识障碍患者约70%；ETF患者为0～40%；气管插管患者为50%～75%。误吸在不同人群是否发展成肺炎由宿主因素(患者年龄、免疫状况、潜在疾病及并发症)和吸入物因素(量的多少、酸性或中性pH值、颗粒或非颗粒、是否存在致病菌及致病菌的生物学毒力)决定。误吸发展成肺炎的概率:麻醉患者0.03%[2-3]，药物中毒致昏迷患者10%[4]，社区性肺炎患者5%～15%[5-6]，疗养院患有肺炎患者20%[1]。误吸后可出现一系列肺部症状和体征，包括局限性肺炎、肺部感染、呼吸道阻塞、肺不张、支气管痉挛、支气管炎、支气管扩张、声音嘶哑、肺脓肿、脓胸、肺出血、肺间质纤维化、类脂质肺炎和急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[1,7]。尽管吸入性肺炎在临床上具有较高的发病率，但其诊断却是一个难题。由于既往研究中所采用的吸入性肺炎定义的不同(目睹事件、胸片浸润影、胃或口咽分泌物荧光染色标记、内窥镜检查、食管pH动态监测)及临床确诊标准的不同，吸入性肺炎的确诊很困难[1,8]。

1 吸入性肺炎

北美危重病峰会误吸共识定义吸入性肺炎是指由吸入物介导的肺实质性炎症，存在影像学改变。

1.1 吸入性肺炎的分类

根据误吸物性质的不同，吸入性肺炎通常分为3类，一类为吸入物直接损伤肺组织引起肺的化学性炎症，有国外学者将其冠名为aspiration pneumonitis，如吸入胃酸之后出现的肺炎(又称Mendelson综合征)；另一类为吸入固体物质引起阻塞性不张和炎症；第3类为误吸(aspiration)含有定植细菌的口咽分泌物引起的细菌性肺炎，此类最为常见[9]。

1.2 吸入性肺炎的生物学标志物

因食用色素法[10-12]及葡萄糖氧化酶检测法[13-14]安全性及敏感性较差，近年来已淘汰。目前常用的生物学标志物包括胃蛋白酶测定、吞噬脂质的肺泡巨噬细胞计数法、可溶性髓样细胞触发受体-1检测法、患者呼出气冷凝液中白细胞三烯检测法及一些潜在的生物学标志物。

1.2.1胃蛋白酶

胃蛋白酶检测法是由Anson[15]提出，Badellino等[16]建立该方法的家兔模型。实验组：将人的胃液2 ml·kg-1注入24只家兔气管中，10只对照组注入同等量的生理盐水。注入后15、30与60 min收集支气管肺泡灌洗液(BAL)。实验组15、30、60 min后BAL中可检测到胃蛋白酶分别为 8、6及5只，对照组所有时间段均未检测到胃蛋白酶。由于Anson的检测方法依赖于胃蛋白酶水解血红蛋白基质的活性，因此不适用于检测肺碱性环境中的胃蛋白酶。这也解释了30、60 min后阳性样本量逐渐减少的原因。Metheny等[17]于2004年再次证实了该实验：使用Anson法对来自危重患者的102份气管分泌物样本进行分析，其中2份样本含有一定数量的胃蛋白酶(66.2、83.1 μg·ml-1)，由于Anson法不仅可以检测胃蛋白酶，其他各种蛋白同时也可以检测到，因此该2份样本中的胃蛋白酶检测值可能高于实际值。随后Farhath等[18-19]使用测定胃蛋白酶及胃蛋白酶原的方法检测新生儿支气管肺发育不全。由于肺内的碱性环境可影响胃蛋白酶的活性监测，因此该方法结果的准确性较低，且缺乏实用性[20]。

1.2.2BAL吞噬脂肪的巨噬细胞(LLAMs)计数法

BAL LLAMs计数法即在显微镜下检查BALF中LLAMs数，并根据肺泡巨噬细胞内脂肪含量的多少分0～4级不同的等级：0级，无乳白色；1级1/4乳白色；2级1/4～1/2乳白色；3级1/2～3/4；4级完全乳白色。将100个巨噬细胞的等级总和(即LLAMs指数：0～400)进行评分。首先对该计数法进行前瞻性研究的是1985年Corwin和Irwin，对各种肺实质性疾病患者BALF进行油红O染色，并检测LLAMs计数作为误吸标志物。即在一项半定量实验中， 49例肺实质性疾病患者(其中9例误吸患者，40例非误吸患者)及正常对照组纳入试验。结果显示误吸组LLAMs指数平均数为207±80，显著高于非误吸组的121±97(P<0.02)及正常对照组的平均数0.6±1.7(P<0.001)。LLAMs指数≥100的敏感性和特异性分别是100%和57%。从而得出结论将LLAMs计数作为误吸的非特异性标志物，可将该计数方法作为诊断肺实质性疾病误吸的排除性标准[21]。1997年Admas等[22]进行的研究显示LLAMs指数≥100的敏感性为94%，特异性为89%，阳性预测值为71%，阴性预测值为98%。

然而近年来的研究并没有显示LLAMs与误吸之间有重要的相关性。Bauer等[23]在研究慢性误吸诊断及LLAMs计数相关性时发现误吸组及非误吸组具有很大重叠，因此不建议单独使用LLAMs计数作为诊断慢性吸入性肺部疾病的标准。事实上，无论是否存在误吸，LLAMs计数影响因素较多，例如：新生儿静脉脂质征患儿的LLAMs计数明显高于阴性患儿。高LLAMs计数同样见于肺脂肪栓塞、镰状细胞性贫血、急性胸部综合征、肺癌、有机粉尘吸入患者，根据疾病特征，肺泡蛋白沉积症、化疗、移植物抗宿主反应、闭塞性细支气管炎患者同样也可能会升高[8]。吞噬脂质肺泡巨噬细胞本身对于诊断误吸已缺乏诊断特异性，尤其是采用计数法，它们对于误吸的诊断和治疗的辅助作用十分有限。

1.2.3可溶性髓样细胞触发受体-1

髓样细胞触发受体(TREM)是2008年发现的细胞膜受体，是免疫球蛋白超家族的一个受体家族，包括3个激活型受体(TREM-1、TREM-2、TREM-3)和1个抑制型受体(TREM like transcript-1，TLT-1)。TREM-1主要表达于血液中性粒细胞、单核细胞表面，选择性地表达于肺泡液、肠液及其他体液的巨噬细胞表面[24-25]，能够增强Toll样受体(toll like receptor，TLR)介导的炎症反应，具有放大急、慢性炎症反应的作用。可溶性髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)是其一个亚型，测定体液中sTREM-1最先是作为感染特异性标志物[26-28]。在一些非感染性疾病如多发伤后全身系统性炎症反应[29]、炎症肠病[30]、类风湿性关节炎患者滑囊液等[31]，sTREM-1也有升高的报道。

一项检测血液及肺泡液sTREM-1水平鉴别细菌性肺炎及吸入性肺炎的研究发现，sTREM-1在250 pg·ml-1时对吸入细菌性肺炎患者诊断的敏感性和特异性分别是65.8%和91.9%[32]。由于缺乏有效的研究，sTREM-1在诊断误吸实用性研究受限。虽然有发展可能，但sTREM-1临床实践的有效性有待于进一步前瞻性的研究。

1.2.4呼出气冷凝液中白细胞三烯

白细胞三烯是来源于花生四烯酸的酸类物质，在炎症反应中其起炎症介质的作用，尤其是在哮喘患者中。白三烯是一种作用强烈的炎症介质，可强烈地吸引中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞至炎症部位，在呼吸道感染或炎症疾病中可促进白细胞活化并向肺或气管内聚集[33]，白三烯在误吸酸性物质导致肺损伤中也起着重要作用[34]。国外一项实验研究显示，社区获得性肺炎患儿呼出气冷凝液中白细胞三烯的浓度均高于健康对照组[35]。尽管该项技术尚未标准化，由于方法安全、无创，不加重原有的疾病或感染，呼出气冷凝液白细胞三烯在肺部炎症及误吸诊断标志物方面是一项很有前途的技术。

1.2.5潜在的生物标记物

氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)-1是在肝细胞及肠黏膜细胞中表达的线粒体酶，在鸟氨酸循环中催化氨及二氧化碳形成氨基甲酰磷酸。在研究肝脏蛋白质代谢失调时发现，脓毒症患者CPS-1释放增加[36]。CPS-1是否可用于局限性炎症，例如不伴有脓毒症肺炎，或鉴别感染性或非感染性误吸尚需进一步探索。内皮素ET-1及前体是内皮素系统的一部分，参与许多病理生理调节过程，例如脓毒症[37]。测定281例社区获得性肺炎患者循环中内皮素-1显示，内皮素-1的浓度与疾病的严重程度及预测死亡率、入住ICU率明显相关[38]。和肽素是由39个氨基酸所合成的短肽，是血管加压素的前体。一项纳入545例呼吸道感染患者的前瞻性研究显示和肽素的水平与疾病的严重程度相关，高水平的和肽素预示着预后较差[39]。同样，在呼吸机相关性肺炎患者，和肽素是死亡率的独立预测指标[40]。但这些生物学标志物在吸入性肺炎方面的研究目前十分有限，是否可用于诊断吸入性肺炎仍需进一步的临床研究。

2 α淀粉酶

α淀粉酶可以水解复合碳水化合物，存在于胰腺及唾液腺中，由胰型(PAMS)和唾液型(SAMS)两种同工酶组成， 正常情况下两者分别占血清检测活性的40% 和60%左右。SAMS主要存在于唾液腺，PAMS主要存在于胰腺及其他器官和分泌物，如输卵管、肺、甲状腺、扁桃腺、乳汁、汗液等也含有少量淀粉酶， 但因其含量甚微，故对淀粉酶值的影响很小。在肺部感染或肺损伤患者的BAL样本中未发现特异性淀粉酶，这表明由于淀粉酶分子量大，不能穿过断裂的肺泡毛细血管屏障[41]。尽管有些细菌可以产淀粉酶，但在人体尚未发现这些细菌[42-43]。因此假设下呼吸道发现淀粉酶是由于口咽和(或)胃内容物的误吸，淀粉酶越高则误吸越严重[44-45]。

有研究人员[46]进行一项回顾性研究，将280例重症患者的296份BAL淀粉酶样本纳入研究。分析BAL淀粉酶浓度与误吸危险因素(吞咽困难、意识改变、心搏骤停、困难插管与围插管期呕吐)的关系以及BAL淀粉酶是否可以作为诊断误吸的标准。结果显示：BAL淀粉酶浓度随误吸危险因素的数量增加而增加(P<0.001)。同微生物培养阴性患者相比，细菌性肺炎患者(cfu/ml≥104)中BAL淀粉酶浓度增高(P<0.001)并随微生物的增加而增加(P<0.001)。BAL淀粉酶浓度诊断阈值为125.9 U·L-1，即同BAL淀粉酶浓度低于125 U·L-1患者相比，浓度高于125 U·L-1患者细菌性肺炎患病率明显增加(分别是14.7%和33.3%，P<0.001)，该预测值敏感性为70%，特异性为55%，阳性预测值为33%，阴性预测值为85%。在该项实验中严格规定排除标准：(1) 未行气管内插管患者；(2) 气管插管时间>72 h患者(排除呼吸机相关性肺炎的可能性)，若患者插管72 h内有多次BAL淀粉酶结果，则以首次测定结果为准。气管插管由急诊科或麻醉科医师执行，患者存在持续性声门下分泌物误吸则不进行该操作。对于BAL淀粉酶样本，医师根据临床症状、胸片及内窥镜下指示决定所取样本的肺段；非支气管镜BAL淀粉酶样本医师根据临床症状及胸片决定。

国内学者于2008年也进行过该项研究：将肺炎链球菌、葡萄球菌、克雷伯杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、厌氧菌、白色念珠菌分别在不同培养基上培养后取上清液测定淀粉酶活性；取意识清醒及意识障碍各10例患者的口腔分泌物测定淀粉酶活性；明确误吸组5例、有误吸危险因素组50例、无误吸危险因素组42例患者的血和BAL送检淀粉酶活性。结果显示：(1) 各种常见肺炎致病菌培养后淀粉酶活性无明显升高。(2) 口腔、胃内容物中含有大量淀粉酶。(3) 明确误吸组及有误吸危险因素组淀粉酶活性较无误吸危险因素组淀粉酶活性明显升高。但误吸危险因素不同，淀粉酶活性差异无统计学意义(P>0.01)。(4) 诊断误吸时，支气管BAL淀粉酶临界值为150 U·L-1时，其诊断的准确度最高，为83%。诊断吸入性肺炎时，其诊断的准确性为88%。(5) 明确误吸组和有误吸危险因素组细菌培养：细菌生长者34例，无细菌生长者21例，两者BAL淀粉酶活性比较差异无统计学意义(P=0.144)。明确误吸组和有误吸危险因素组的BAL培养结果以绿脓杆菌、白色念珠菌、不动杆菌为主。(6) 对明确误吸组、有误吸危险因素组中肺炎患者的各项指标进行回归分析显示：肺炎PSI分级、血淀粉酶浓度对BAL淀粉酶活性无显著影响(回归系数均大于0.1)，而误吸危险因素对BAL淀粉酶活性有显著影响[47]。

综上所述，吸入性肺炎在临床上具有较高的发病率和死亡率，现有的各种诊断标志物各有其优缺点。要充分而正确地诊断吸入性肺炎，需提高对其的认识，充分认识吸入性肺炎的危害性并根据患者的具体情况选择合适的诊断标志物；同以往的诊断标志物相比，BALα淀粉酶活性测定对吸入性肺炎的诊断具有较高的特异性、敏感性及相对较长的时间窗，有望成为吸入性肺炎新的生物标志物。但同时该方法仍存在许多不足：首先该研究假定BAL淀粉酶是一种诊断吸入性肺炎有效的生物学标志物，且不存在一种已证实的确诊吸入性肺炎的金标准使之与其对比；二是该研究仅限于重症监护病房中气管插管患者，对于非重症、无气管插管的误吸患者未做进一步研究；最后也是最主要的缺陷，不能规范BALF的浓度，BALF中淀粉酶随误吸后时间的推移浓度变化不能确定，浓度的升高可能是由于稀释不足或者频繁操作导致肺损伤所引起。因此仍需进一步的临床实验验证，研发新的微创甚至无创、安全、可靠、有效的吸入性肺炎诊断方法。

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2015-01-12

2015-03-22

陆芹芹(1987-)，女，安徽亳州人，在读硕士研究生。E-mail:527020985@qq.com

李培杰 E-mail:lipeijielanzhou@hotmail.com

陆芹芹,李培杰,王晓琴,等.吸入性肺炎生物学标志物的研究[J].东南大学学报:医学版,2015,34(4):648-652.

R446.19； R563.1

A

1671-6264(2015)04-0648-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．034