弗氏柠檬酸杆菌对动物和人致病性研究进展

薛　巧，赵战勤＊，刘会胜，薛　云，董发明（.河南科技大学动物科技学院动物病原微生物实验室，河南洛阳47003；.医学技术与工程学院微生物检验实验室，河南洛阳47003）



弗氏柠檬酸杆菌对动物和人致病性研究进展

薛巧1，赵战勤1＊，刘会胜1，薛云2，董发明1
（1.河南科技大学动物科技学院动物病原微生物实验室，河南洛阳471003；2.医学技术与工程学院微生物检验实验室，河南洛阳471003）

摘 要：弗氏柠檬酸杆菌在自然界广泛分布，是一种典型的人-畜-鱼共患病条件性致病菌，一般情况下不引起动物和人发病。近年来，陆续有报道弗氏柠檬酸杆菌强毒株也能引起动物败血症甚至急性死亡，且对水产动物的致病报道较多。人类可因弗氏柠檬酸杆菌感染而发生腹泻、食物中毒和继发感染。弗氏柠檬酸杆菌引起动物和人感染时有携带如β-内酰胺酶等新型耐药基因的可能，且发现有cfa、ST和SLT等多种毒力因子。综合研究表明弗氏柠檬酸杆菌可能是一种尚未被人们充分认识的病原菌，且有危害加重的趋势。因此，在动物和人类疾病防治中不能忽视弗氏柠檬酸杆菌。论文主要阐述了弗氏柠檬酸杆菌对动物和人的致病性方面取得的进展，旨在引起研究者对弗氏柠檬酸杆菌致病性的重视，并展望了弗氏柠檬酸杆菌未来研究的方向。

关键词：弗氏柠檬酸杆菌；动物；人；致病性；耐药

柠檬酸杆菌属属于肠杆科菌，是动物和人肠道内的正常菌群，普遍分布在自然环境中，如土壤、水、污水及食物等，也是水体污染的重要细菌学指标之一［1］。根据DNA杂交试验，柠檬酸杆菌属可被分为11个基因种。其中，弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii）和科氏柠檬酸杆菌（C.koseri）常与动物和人的感染有关。弗氏柠檬酸杆菌为该属中的代表种，一般认为是一种条件性致病菌。弗氏柠檬酸杆菌周身鞭毛和菌毛，无荚膜，能在普通培养基上生长，生长能力强，是一种典型的人-畜-鱼共患病条件性致病菌，动物和人均可感染致病性弗氏柠檬酸杆菌而发生腹泻、食物中毒和继发感染［1，2］。近年来，弗氏柠檬酸杆菌引起动物致病的报道较多且常引起动物败血症甚至急性死亡。产头孢菌素酶（AmpC）、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、金属β-内酰胺酶（MBLs）耐药基因的弗氏柠檬酸杆菌分离株对人致病性的报道较多，而且出现复合产酶的泛耐药菌株，其耐药性日益严重。研究提示弗氏柠檬酸杆菌可能是一种尚未被人们充分认识的病原菌，且有危害加重的趋势［3］。鉴于此，本文综合近年来国内外文献报道，阐述了弗氏柠檬酸杆菌对动物和人的致病性研究进展，并探讨了弗氏柠檬酸杆菌未来的主要研究方向。

1　弗氏柠檬酸杆菌对动物和人的致病性

1.1弗氏柠檬酸杆菌对水产动物的致病性

Sato等首次从水族箱养殖发病的翻车鲀分离到弗氏柠檬酸杆菌，发病鱼主要表现皮肤腐烂、出血、肠炎等症状。随后的多个研究均证实了弗氏柠檬酸杆菌能引起鱼发病，先后有弗氏柠檬酸杆菌导致大西洋鲑鱼、虹鳟、鲑鱼、乌鳢、锦鲤、斑马鱼、鲟鱼发病的报道［2，4］。病鱼主要表现竖鳞、皮肤腐烂、腹腔积液和肛门红肿等症状。2001年，李华等［5］首次报道了弗氏柠檬酸杆菌对河蟹具有致病性，部分病蟹肝胰腺、鳃严重腐烂，河蟹的开放式循环系统为弗氏柠檬酸杆菌在体内扩散提供了条件，进而引起河蟹败血症甚至死亡。随后，分别有弗氏柠檬酸杆菌导致红螯螯虾、中华绒蟹、中华鳖、三疣梭子蟹、中华鳖和克氏原螯虾发病病例的报道［6-8］。其中，部分分离的弗氏柠檬酸杆菌携带定居因子抗原cfa基因。2011年，Fernandez A等［9］报道了弗氏柠檬酸杆菌导致新生剑吻鲸死亡的病例，主要表现为败血症病理变化。2013年，杨方园等［10］首次报道了弗氏柠檬酸杆菌导致花鳗鲡大量死亡，弗氏柠檬酸杆菌主要引起花鳗鲡鳃部化脓性炎症，肝脏出血，胆囊肿大等病理性变化。

1.2弗氏柠檬酸杆菌对两栖动物的致病性

2012年，高正勇等［11］报道了弗氏柠檬酸杆菌对大鲵存在致病性，其主要眼观病理变化为腹水和皮下出血。其他器官没有明显病变。

1.3弗氏柠檬酸杆菌对哺乳动物的致病性

2004年，有弗氏柠檬酸杆菌引起猕猴［12］腹泻的报道。弗氏柠檬酸杆菌还可引起仔猪和东北虎的腹泻［11，13］，仔猪腹泻是因食用弗氏柠檬酸杆菌污染的低价奶粉所致。弗氏柠檬酸杆菌为肠道正常菌群，在一定条件下会成为条件性致病菌，引起动物腹泻。然而弗氏柠檬酸杆菌在肠道致病菌的培养中一般不被重视，常导致误诊。因此，在腹泻动物粪便细菌分离培养时，不可忽视弗氏柠檬酸杆菌。2011年，Ewers C等［14］报道了弗氏柠檬酸杆菌对犬、猫和马存在致病性，犬临床症状为呼吸道感染、猫临床症状为尿道炎，胸膜炎、马临床症状为创伤感染、呼吸道感染。其分离的弗氏柠檬酸杆菌携带超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）中的blaCTX-M-1和blaSHV-12类型。

弗氏柠檬酸杆菌对动物的致病报道起源于鱼类［3］，全球均有弗氏柠檬酸杆菌对动物致病的报道，过去弗氏柠檬酸杆菌常常被认为肠道致病菌。近年来发现，临床上毒力较强的菌株可能穿过肠道黏膜，进而在全身扩散传播，引起机体系统感染，而不仅仅局限于肠道感染。由强毒株引起动物的感染常常较为严重，常引起动物败血症或者急性死亡。花鳗鲡、大鲵和剑吻鲸均为国家二级保护动物，然而其病害研究起步相对较晚，采用先进的仪器设备及分子鉴定的方法对病原进行系统研究比较缺乏。因此，在国家野生保护动物疾病防治中不能忽视弗氏柠檬酸杆菌的感染。

弗氏柠檬酸杆菌对水生动物的致病报道较多［3］，这可能与环境条件突变有关。尤其在大雨过后，地面上的弗氏柠檬酸杆菌大量增长并可随水流入水中或者水中的弗氏柠檬酸杆菌大量滋生，水生动物可通过体表伤口或者经口摄入大量病原菌而发病，一旦发病就会引起迅速扩散，引起大量动物死亡，常常引起严重的后果［5］。弗氏柠檬酸杆菌对哺乳动物的致病报道相对较少。哺乳动物可能因为食用大量污染的食物而感染弗氏柠檬酸杆菌，感染后常常引起腹泻。一般情况下，弗氏柠檬酸杆菌不会导致哺乳动物大量死亡。

1.4弗氏柠檬酸杆菌对人的致病性

目前，对人源弗氏柠檬酸杆菌临床分离株的了解少于动物和环境的分离株。近几年，有弗氏柠檬酸杆菌导致人食物中毒，引起腹泻的报道［14-15］。腹泻是中毒症状之一，也可引起粪便中红细胞、白细胞的数目增加和脓血便等，与痢疾症状类似，可能导致误诊，引起严重后果，因此医护人员应提高对弗氏柠檬酸杆菌的认识。同时应将其纳入食物中毒诊断标准中。弗氏柠檬酸杆菌还可引起很多其他的临床症状，如尿道炎、伤口感染、坏死性脓疮、腹膜炎、胰腺炎、坏死性筋膜炎、骨髓炎、肺炎、咽炎、肾炎、菌血症和婴儿脑膜炎、脑脓肿等［17-21］。

人类因致病性弗氏柠檬酸杆菌感染而发生腹泻、食物中毒、继发感染，并且弗氏柠檬酸杆菌可以引起人系统的感染，虽然尿道和肠道是最易感染的部位，但是弗氏柠檬酸杆菌也可感染其他部位，并不局限与尿道和肠道。因此，在人临床病例中不能忽视弗氏柠檬酸杆菌的感染。弗氏柠檬酸杆菌临床感染通常发生在年老病人体中，并伴随患有胆囊炎、糖尿病、高血压、前列腺炎或者脑血管疾病等疾病［1］。

2　弗氏柠檬酸杆菌的致病机制

弗氏柠檬酸杆菌具有鞭毛和菌毛，两者均为细菌的黏附素，与细菌的黏附和侵袭有关，有助于细菌侵入机体后黏附于细胞表面，经过定居、繁殖释放大量内毒素引起动物发病甚至死亡［22］。弗氏柠檬酸杆菌侵袭宿主由染色体上Fim AICDHFZYW基因簇编码的一型菌毛介导，弗氏柠檬酸杆菌与大肠埃希菌fim BEAICDFGH基因簇差异较大，表明弗氏柠檬酸杆菌和大肠埃希菌的菌毛是由不同的祖先进化而来［23］。弗氏柠檬酸杆菌的进化，尤其是无毒或弱毒的弗氏柠檬酸杆菌是如何进化演变引起动物和人严重感染的机制值得进一步研究。

脂多糖为革兰阴性菌特有的结构，也是重要的致病因子。内毒素和O-抗原为脂多糖的组成部分。前者为脂多糖的主要毒力成分，可以在细菌菌体裂解或活跃繁殖时释放出来，进而引起宿主非特异性的病理和生理应答，常造成人、畜内毒素血症和感染性休克，严重危害人畜的健康［24］。后者为革兰阴性杆菌的菌体抗原，可调节前者的活性。目前对柠檬酸杆菌抗原结构的研究较多，已经发现的O-抗原种类有40多种，根据不同抗原种类可以将其分为不同的血清型，弗氏柠檬酸杆菌为其中的一种。该血清型有些菌株具有很强的毒力，有很强的感染动物和人的能力［1］。

弗氏柠檬酸杆菌还可能携带编码OmpX-sfaABC ABC-铁转运系统、Tol-Pal内膜蛋白系统和亚磅酸钾抗性的毒力岛［23］。OmpX-sfaABC ABC-铁转运系统最初在肠炎沙门菌中发现，缺失sfaA基因的肠炎沙门菌对Balb/c小鼠肠道黏附能力下降，对小鼠的毒力作用消失，表明铁转运系统对于细菌的致病性有极大的影响。弗氏柠檬酸杆菌染色体上也有可能携带编码OmpX-sfaABC ABC-铁转运系统的基因，这些基因的灭活，或者环境中铁浓度的改变，可影响弗氏柠檬酸杆菌的毒力，该岛对于弗氏柠檬酸杆菌在不同宿主体内生存和致病具有重要意义。Tol-Pal内膜蛋白系统为一种胆盐抵御系统，由tolQRAB-pal基因簇编码，除了能够有效抵御胆盐的清除作用，同时可以维持细菌膜的完整性，在致病性细菌中发挥着重要的作用。据报道，感染弗氏柠檬酸杆菌的病人往往患有胆囊炎，携带tolQRAB-pal基因簇的弗氏柠檬酸杆菌，能够抵抗胆囊高胆盐环境，为弗氏柠檬酸杆菌的传播扩散进而成为致病菌提供了有利的条件。亚蹄酸钾抗性，编码亚蹄酸钾抗性的基因簇为ter WZABCDEF，亚蹄酸钾抗性原是肠致病大肠埃希菌的毒力因子，在弗氏柠檬酸杆菌中也有发现，该抗性在抵抗宿主的氧化应激和宿主细胞吞噬溶酶体的过程中发挥了重要的作用，可以协助逃逸宿主的免疫应答，增强了弗氏柠檬酸杆菌的适应性，为弗氏柠檬酸杆菌的生存和成为致病菌创造了有利的条件［21］。

目前，有研究表明动物中分离的弗氏柠檬酸杆菌可能携带定居因子抗原cfa基因［6］、志贺毒素（SLT）基因［23］、blaCTX-M-1或blaSHV-12基因［14］。腹泻病人中分离的弗氏柠檬酸杆菌可能携带志贺毒素（SLT）基因或耐热肠毒素（ST）基因［23］，cfa、SLT和ST可能是引起腹泻的主要原因。弗氏柠檬酸杆菌引起人感染时也常携带β-内酰胺酶耐药基因。德国［25］有弗氏柠檬酸杆菌携带blaIMP-8基因的报道，西班牙［26］有弗氏柠檬酸杆菌携带blaVIM-1报道，中国有弗氏柠檬酸杆菌携带blaNDM-1［17］、AmpC［18］和blaSHV-12、blaCTX-M-15、AmpC［27］多重耐药基因的报道。印度［28］弗氏柠檬酸杆菌携带blaNDM-1、blaTEM-1、blaCMY、blaCTX-M-15、blaOXA-1、blaOXA-9和bla OXA-10多重耐药基因的报道，无论弗氏柠檬酸杆菌是单产耐药酶还是多产耐药酶菌株，均对β-内酰胺类药物高度耐药。弗氏柠檬酸杆菌如果同时产多种酶，将使细菌的耐药表型变得更为复杂，给临床治疗带来极大的困难。

除了上述毒力因子和耐药基因，弗氏柠檬酸杆菌引起动物致病的原因可能与养殖环境有关，环境突变可使动物产生应激反应、消耗大量能量和降低抵抗力等，从而引发弗氏柠檬酸杆菌感染［5］。医院内环境污染、滥用抗生素、尿道内置导管、感染HIV、器官移植和使用免疫抑制剂等均可引起人感染弗氏柠檬酸杆菌［23］。

弗氏柠檬酸杆菌引起动物和人的致病机制由上述已报道的毒力基因或耐药基因引起的，还是由目前没有发现的其他毒力基因或耐药基因引起的尚不完全清楚。

3　弗氏柠檬酸杆菌感染的预防、诊断和治疗措施

3.1弗氏柠檬酸杆菌感染的预防措施

动物的机体免疫力在抵抗细菌感染中发挥着重要作用［29］。弗氏柠檬酸杆菌为条件性致病菌，因此，在养殖生产中，要及时对养殖场地进行消毒，同时搞好日常管理，保持养殖环境的稳定是预防弗氏柠檬酸杆菌感染动物的关键措施。弗氏柠檬酸杆菌对多种消毒液均敏感，如用生石灰粉洒在养殖区，能很好的预防包括弗氏柠檬酸杆菌在内的多种病原菌的传播，应值得广泛应用［5］。

弗氏柠檬酸杆菌对水产动物致病性报道较多，且常常引起动物严重的大量死亡。水产养殖人员更应做好预防措施，尤其是在大雨过后，地面上的弗氏柠檬酸杆菌可能会大量增殖，随着水流进入养殖池内，可以引起动物感染发病。

锻炼身体、增强体质和提高免疫力也可减少弗氏柠檬酸杆菌对人的感染几率。同时相关部门应加强冷荤食品监管，提高餐饮业环境和工作人员卫生等，可减少弗氏柠檬酸杆菌食物中毒的发生［15］。医院内感染弗氏柠檬酸杆菌的报道较多，因此医院要做好医用器械和环境消毒，提高公共卫生。同时病人也要保持个人卫生，提高预防传染病的意识。

3.2弗氏柠檬酸杆菌感染的诊断措施

弗氏柠檬酸杆菌引起动物和人感染时没有特征性的病变，其菌落易与肠杆菌科细菌特别是大肠埃希菌混淆，且不易大肠埃希菌感染区分。因此，仅以临床症状很难确定是否为弗氏柠檬酸杆菌感染。目前对弗氏柠檬酸杆菌感染的诊断主要依靠弗氏柠檬酸杆菌的分离鉴定，其鉴定方法主要有16SrRNA基因序列的扩增和全自动微生物鉴定仪的鉴定等［4，6，7，11］。

3.3弗氏柠檬酸杆菌感染的治疗措施

药敏试验结果显示，弗氏柠檬酸杆菌对多种药物均高度敏感，如喹诺酮类和氨基糖苷类药物［8］。但是临床上也有不同程度的耐药菌株，不同菌株对药物敏感性的差别可能较大［7］。应根据药敏试验结果有针对性的选择药物，才能取得良好的治疗效果。然而对于弗氏柠檬酸杆菌引起的动物疾病，仅仅依靠药物治疗，效果不能达到最好，应当药物治疗和预防措施相结合［5］。

弗氏柠檬酸杆菌引起人疾病的治疗大多采用抗生素治疗。不携带耐药基因的弗氏柠檬酸杆菌对庆大霉素、环丙沙星、美罗培南和亚胺培南等多种抗生素均敏感。携带头孢菌素酶（AmpC）和超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的人源弗氏柠檬酸杆菌大部分对庆大霉素、环丙沙星、美罗培南和亚胺培南敏感［3］。携带金属β-内酰胺酶（MBLs）的人源弗氏柠檬酸杆菌大部分对亚胺培南西司他丁、替加环素或者黏菌素敏感。用这些抗生素及时治疗能取得很好的治疗效果［30］。携带多重耐药基因的菌株治疗较困难，有些菌株仍对替加环素或者黏菌素敏感［3］。不同菌株对药物敏感性的差别可能很大，临床上应根据药敏实验结果合理选用药物治疗。

4　展望

弗氏柠檬酸杆菌对动物和人致病性的研究表明目前对弗氏柠檬酸杆菌致病性的了解还不全面，其存在的主要问题及风险体现在：①弗氏柠檬酸杆菌常被认为是引起腹泻的条件致病菌之一。然而弗氏柠檬酸杆菌有引起动物和人败血症、死亡的报道，表明弗氏柠檬酸杆菌有毒力增强的趋势。②目前已报道的毒力因子及β-内酰胺酶基因是否为引起弗氏柠檬酸杆菌毒力增强的原因及其对动物和人的致病机制有待进一步研究；③携带β-内酰胺酶基因的弗氏柠檬酸杆菌存在动物、人或者动物与人之间相互传播的可能性，从而引起动物和人感染的暴发，造成养殖业和人类的极大损失。因此，未来的重要研究方向包括：①弗氏柠檬酸杆菌毒力基因的检测。由于现阶段弗氏柠檬酸杆菌对动物的致病性研究主要在分离鉴定基础上，对强毒株的毒力基因的研究较少，毒力较强的菌株常引起动物败血症甚至急性死亡，随着新一代高通量测序技术的不断发展，应对强毒株毒力基因进行检测，探讨弗氏柠檬酸杆菌对动物的致病机理，获得更加客观且全面的结果。②弗氏柠檬酸杆菌检测方法的建立。现阶段对弗氏柠檬酸杆菌检测较多的是16SrRNA检测方法，该检测方法耗时长，应对弗氏柠檬酸杆菌其他检测方法进一步研究。③动物源弗氏柠檬酸杆菌携带blaNDM基因的监测。现阶段还没有动物携带blaNDM基因的报道，应对临床分离的耐药菌株进行系统的研究，探讨人与动物交叉感染blaNDM基因的可能性，为全面认识弗氏柠檬酸杆菌和blaNDM耐药基因在动物中的传播风险及防控提供重要依据。

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Progress on Citrobacter freundii Pathogenicity in Animals and Humans

XUE Qiao1，ZHAO Zhan-qin1，LIU Hui-sheng1，XUE Yun2，DONG Fa-ming1
（1.Labo f Veterinary Microbiology，College of Animal Science and Technology，Henan University of Science and Technology，Luoyang，Henan，471003，China；2.Labo f Medical Engineering，College of Medical Technology and Engineering，HenanU niversity of Science and Techology，Luoyang，Henan，471003，China）

Abstract：Citrobacter freundii，which distributes extensively in the nature，is a kind of typical human-domestic animal-fish opportunistic pathogens and generally can not cause animal and human disease.In recent years，strong virulence strains frequently cause septicemia and acute death of animals，especially for aquatic animals.Citrobacter freundii can also cause human diarrhea，food poisoning and secondary infection. Citrobacter freundii is likely to harbor theβ-lactamase genes and the virulence genes of cfa，ST，SLT while infecting animals and humans.In a word，humans have no full knowledge on pathogenicity of Citrobacter freundii and the pathogenicity is getting greater.As a result，the control and prevention of animal and human disease can not ignore Citrobacter freundii.The review summarized the progress on Citrobacter freundii and focused on the pathogenicity in animals and humans in recent years.On this basis，more practical problems and prospects about Citrobacter freundii were also discussed.The main objective of this article was to draw researchers'attention on the pathogenicity of Citrobacter freundii.

Key words：Citrobacter freundii；animal；human；pathogenicity；dyug resistance

作者简介：薛 巧（1988-），女，湖北荆州人，硕士研究生，主要从事动物病原微生物学研究。＊通讯作者

基金项目：国家自然科学基金项目（31302106）；河南省科技攻关计划项目（132300410279）

收稿日期：2015-02-09

中图分类号：R913.7

文献标识码：A

文章编号：1007-5038（2015）07-0081-05