C5a 受体与肾脏疾病关系的研究进展

张泽英，刘东旭（1.湖北大学生命科学学院，湖北武汉430062；2.武汉生物工程学院食品工程系，湖北武汉430015）



C5a 受体与肾脏疾病关系的研究进展

张泽英1，2，刘东旭1＊
（1.湖北大学生命科学学院，湖北武汉430062；2.武汉生物工程学院食品工程系，湖北武汉430015）

摘 要：补体活化产物C5a是炎症反应趋化因子，具有过敏毒素样作用和强趋化作用，在炎症反应过程中起着重要的作用。C5a的作用主要通过与C5a受体的结合来实现。研究表明在多种肾脏疾病中均可引肾脏细胞中C5a受体的表达增加，从不同层面阻断C5a与C5a受体的相互作用可降低肾脏损伤。随着C5a受体功能、信号传递途径及与肾脏疾病关系的不断深入研究，C5a受体有望成为一个有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中发挥作用。论文综述了C5a受体的结构、信号传导途径及与肾脏炎症性疾病的关系，有助于为肾脏炎症性疾病的治疗提供参考。

关键词：C5a；C5a受体；信号传导；肾脏疾病

C5a是补体经典途径和旁路途径的活化产物，与C3a、C4a一起共称为过敏毒素，与相应的C5a受体结合被激活后，参与了多种疾病的病理过程，如器官缺血再灌注损伤、急性肺损伤、脓毒血症、类风湿性关节炎、肾小球肾炎等疾病［1］。目前已知有两种C5a受体，即C5aR（C5areceptor）和C5L2（C5alike receptor 2），两者对C5a均有较高的结合率，广泛分布于免疫细胞和机体组织中。

1　C5a受体的种类

1.1C5aR的结构

C5aR又称CD88，是目前研究较为清楚的一种受体，在急性炎症反应中起着重要的作用［2］。C5aR是表达于多种细胞膜上的一种糖蛋白，是G蛋白偶联受体大家族的成员，由350个氨基酸残基和一寡糖侧链构成。现在认为C5aR通过两个结合位点与配体C5a结合。一个识别位点位于细胞外受体的N端，与C5a的N末端及二硫键核心结合；一个活化位点是由跨膜区域G蛋白偶联受体和C5a的C末端结合后组成，致使特殊的信号转导。

1.2C5L2的结构

C5L2称为C5a样受体或G蛋白偶联受体77 （G protein-coupled receptor 77，GPR77），属于C5a受体亚家族成员，在氨基酸序列上与CD88有35%的同源性，广泛分布于全身各组织细胞，分布特点与CD88有高度一致性，与CD88不同的是由于C5L2 第3跨膜片段末端的DRY序列上精氨酸被亮氨酸替代，细胞内第3环比CD88短，且缺乏丝氨酸/苏氨酸残基，所以不能强有力的与G蛋白偶联。C5L2可以与配体C5a及去精氨酸C5a结合，与配体C5a结合后仅诱导转染细胞发生微弱的磷酸化，不引起转染的细胞脱颗粒及细胞内钙离子的流动［3］。C5L2在多种疾病中发挥作用［4］。C5L2的功能在不同种属、不同细胞、不同疾病模型中的作用不尽相同，仍需进一步探索［5］。

2　C5a受体介导的信号传导通路

C5aR介导的各种生物学效应是通过多种细胞内信号传递途径来实现。C5a作为信号蛋白分子与相应靶细胞上的C5aR作用，激活C5aR的信号传导途径，引发级联反应，产生相应的功能应答，不同的靶细胞决定不同的应答途径，产生不同的C5aR生物学活性。目前关于C5aR信号转导通路有一定的研究，认为C5aR与C5a结合后主要通过3种信号通路传递信号：①具有调节丝裂素激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinage，MAPK）信号通路；②肌醇磷脂-磷脂酶C（phosphatidylinositol-specific phospholipase C，PI-PLC）信号通路；③环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号通路。

活化的C5aR可激活MAPK通路。MAPK通路主要包括胞外信号调控激酶（ERK）、p38MAPK和氨基末端蛋白激酶（JNK）3条途径［6］。C5aR能与Gαi和Gα16偶联，激活Ras-Raf-MEK-ERK信号途径。用C5aR抗体封闭C5aR，阻断了C5aR相联系的MAP激酶信号PKC-δ、MEK-1和p44/p42 MAPK等级联反应，表明C5aR通过PKC相联系的MAPK信号通路起作用［7］。在系统性红斑狼疮小鼠（MRL-lpr小鼠）中C5aR及JNK表达增加，C5aR抑制剂能有效的抑制JNK信号通路［8］。MRL-lpr小鼠中C5aR通过JNK和STAT1信号通路介导神经元凋亡。

C5aR与C5a结合后，可抑制cAMP/PKA信号，进而使NF-kB信号通路活性增强，诱导包括TNF-在内的众多细胞因子和趋化因子的表达，继发相应的病理损伤［9］。

C5aR的活化可能与TLRs信号通路相交。TLRs即Toll样受体被认为是固有免疫系统中的主要炎症受体之一，TLR信号通路的过度激活是导致炎症反应失控的重要机制［10］。LPS活化补体系统产生C5a，C5a与C5aR结合，通过ERKl/2介导的信号通路和P13K依赖的信号通路抑制TLR4诱导IL-12家族细胞因子亚基IL-12/IL-23p40、IL-12p35、IL-23p19和IL-27p28的mRNA的合成。通过使用C5aR拮抗剂和C5aR-/-小鼠试验，论证了对TLR信号通路的补体调控是被C5a介导。通过补体实现TLR4信号的作用主要是由C5aR介导［11］。

3　C5a受体在肾脏中的表达及与肾脏疾病的关系

研究发现C5aR可在肾小球内皮细胞、肾近曲小管及远曲小管、输尿管、膀胱的移行上皮细胞中表达。

C5L2的分布与CD88相似，在免疫细胞中与CD88共表达，能减少CD88的初始响应，也能在非免疫细胞和组织中表达。van Werkhoven M B等［12］首次报道了C5L2在肾组织中的表达。采用免疫组化研究了肾脏捐赠者和伴随有急性肾小管坏死、急性细胞性和血管排斥或肾间质慢性纤维化及肾小管上皮细胞萎缩的肾移植患者肾组织中CD88 和C5L2的表达和定位。在炎症反应中，C5aR在近曲小管中表达，C5L2主要在远曲小管的第1段、第2段及连接小管中表达。

4　C5a受体与肾脏相关疾病的关系

4.1脓毒症引起的肾损伤

在动物（小鼠、大鼠）盲肠结扎穿孔脓毒症模型中，动物肾脏、肺脏、肝脏及心脏中C5aR的表达显著增加。采用抗IL-6的抗体处理动物模型，小鼠肾脏、肺脏、肝脏及心脏中C5aR的表达降低，说明在脓毒血症中各组织的损伤与C5aR的表达增加有关，而C5aR的表达增加与IL-6有关，封闭IL-6能使C5aR的表达降低，从而提高存活率［13］。

4.2移植肾排斥反应及缺血再灌注损伤

许多的临床和基础研究显示，C5aR在肾移植后的排斥反应中起重要作用［14］。C5a可通过与C5aR结合，直接作用于HK2细胞诱导IL-17的产生，促进排斥反应［15］。在肾移植供体和受体中缺乏C5aR可减少同种特异性T细胞响应，提高存活率。同时，可修复肾移植供体和受体抗原提呈细胞的功能，抑制受体T细胞对异种刺激的响应，能减少供体和受体血管中的细胞浸润，减少间质周围的F4/80阳性细胞，从而减轻早期的炎症。C5aR能引起移植排斥的特异性T细胞的响应，介导了肾移植排斥［16］。

肾脏缺血再灌注损伤是移植肾急性排斥的一个重要始动因素。补体系统在肾脏缺血再灌注损伤中起着关键作用，肾脏缺血再灌注损伤能激活过敏毒素C3a和C5a及膜攻击复合物的形成，在小鼠肾脏缺血再灌注损伤模型中，C3aR或/和C5aR基因缺失能降低肾脏中细胞的渗透，降低肾损伤分子、促炎介质、黏附分子的表达，有效的保护肾脏，说明C3aR和C5aR与肾脏缺血再灌注损伤的发病机理有关［17-19］。通过C5aR抑制剂，如C5aR拮抗剂，C5aR干扰RNA、抗C5aR抗体能减轻肾脏缺血再灌注损伤。

4.3免疫复合物肾炎

原发性IgA肾病是一种免疫复合物介导的肾小球肾炎，C3a、C5a参与IgA肾病的发生与发展，在IgA肾病病理损伤过程中起重要作用［20］。Liu L等［21］研究了补体C3a、C5a及其受体与IgA肾病临床特征和组织病理学间的关系。IgA肾病病理分级越高，C3aR和C5aR的表达越多，即肾组织中C3aR 和C5aR的表达与肾脏损伤程度密切相关。在补体因子H缺乏的免疫复合物肾炎小鼠模型中，C5aR基因敲除小鼠能有效保护肾功能，改善组织病理学特征［22］。

4.4狼疮性肾炎

C5aR能调节系统性红斑狼疮模型小鼠（MRL-lpr小鼠）中的T细胞响应和肾损伤。缺乏C5aR的20周龄MRL-lpr小鼠新月体完全消失，小球细胞增生显著减少。与对照组相比，C5aR缺乏的MRL-lpr小鼠中肾小球C3沉积物无差别，但IgG沉积物减少，肾CD4+T细胞浸润减少了4倍，肾损伤减轻［23］。

4.5肾间质纤维化

肾小管间质纤维化是进行性肾脏疾病的共同的病理变化，而肾小管上皮-肌成纤维细胞转分化在肾小管间质纤维化过程中发挥了主要作用。过敏毒素C3a和C5a是肾脏疾病中新型的促纤维化因子，是肾小管间质纤维化新的治疗靶点。Liu F等［24］研究发现，在C3a和C5a小鼠处理组中α-SMA、E-cadherin、Col-I、C3aR、C5aR、TGF-β1和CTGF的表达明显高于对照组，C3aR和C5aR拮抗剂抑制了α-SMA、Col-I、C3aR、C5aR的表达，增强了E-钙黏蛋白的表达。即C3a和C5a通过上调C3aR和C5aR mRNA的表达及激活TGF-β1/CTGF信号途径介导肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞。实验大鼠梗阻侧肾组织中C5aR的表达在早期随着梗阻时间延长而上调，晚期则增多缓慢，其基因水平表达情况同蛋白基本一致，提示C5aR可能在肾脏局部通过与循环系统中的C5a结合在肾间质纤维化早期起作用［25］。

5　展望

综上所述，C5a受体的结构、功能及其在肾脏疾病中的作用已取得较多的研究成果，C5a受体与肾脏脓毒血症、移植肾排斥反应、缺血再灌注损伤、肾小球肾炎等肾脏疾病的发生、发展密切相关。通过对C5a受体的深入研究，能够为我们进一步研究相关肾脏疾病的发病机制提供一个新的角度；同时也为肾脏疾病的预防和治疗等方面提供新的研究思路和干预靶点。目前，以C5a受体为靶点的药物研究日益受到重视，通过干预、调节、抑制C5a受体的表达可望成为一种肾脏疾病防治的新手段。

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Progress on Relationship between C5a Receptor and Nephropathy

ZHANG Ze-ying1，2，LIU Dong-xu1
（1.School of Life Sciences，Hubei University，Wuhan，Hubei，430062，China；2.Department of Food
Engineering，Wuhan Bioengineering Institue，Wuhan，Hubei，430015，China）

Abstract：Complement activation product C5a，which is one of inflammatory chemokines，has anaphylatoxin function and chemotaxis.C5aplays an important role in inflammatory response，which is realized by its combination with C5areceptor.Research showed that expression of C5areceptor in nephrocyte is increased in various nephropathy.Blocking the interaction of C5aand C5areceptor can relieve kidney injury.With the deeply research of C5areceptor function，signaling pathway and its relationship to nephropathy，C5a receptor is expected to become a good therapeutic target.The review focused on the structure，signaling pathway of C5areceptor and its relationship with nephropathy，which will be helpful to provide a scientific basisi for the treatment of nephropathy.

Key words：C5a；C5areceptor；signaling pathway；nephropathy

作者简介：张泽英（1980-），女，四川泸州人，副教授，博士，主要从事分子免疫学研究。＊通讯作者

基金项目：国家自然科学基金项目（31070776）

收稿日期：2014-12-30

中图分类号：S852.4

文献标识码：A

文章编号：1007-5038（2015）07-0078-04