棕色脂肪和米黄色脂肪研究进展

摘 要：脂肪组织不仅是机体能量储存的主要场所，也是重要的内分泌器官。根据脂肪颜色的不同，动物脂肪组织可分为白色脂肪（WAT）、棕色脂肪（BAT）和米黄色脂肪（Beige）。WAT以甘油三酯的形式储存能量，而BAT是动物非颤抖性产热的主要场所。在一定外界环境刺激下，WAT可以生成一种与BAT功能类似的细胞，称之为Beige细胞。论文对棕色脂肪和米黄色脂肪的功能、增殖与分化机制进行了综述，并对其在畜牧业中的应用进行了展望。

文献标识码：A

文章编号：1007－5038（2015）10－0095－05

收稿日期：2015－04－16

基金项目：国家自然科学基金项目（31402053）；山西省回国留学人员科研资助项目（2014－039）；山西农业大学科技创新基金项目（20132－01）

作者简介：刘向东（1990－），男，山西大同人，硕士研究生，主要从事肌肉和脂肪研究。＊通讯作者

白色脂肪组织（WAT）是动物中最先发现的脂肪组织。在体重正常的人类中，WAT的含量可占到总体重的20%～25%。WAT的主要功能是以甘油三酯的形式储存能量。在相应的酶、激素等的作用下，这些脂肪可进一步分解为脂肪酸，提供能量。此外，WAT在维持机体体温方面起到重要作用。

棕色脂肪组织（BAT）是在20世纪70年代发现的，该组织含有大量富含铁元素的线粒体，可高效地将化学能转化为热能 ［1］，是哺乳动物非颤抖性产热的主要场所 ［2］。除了自身存在外，长时间寒冷环境也会诱导BAT的产生和激活。

除了上述2种脂肪组织外，近年来还发现了另一种脂肪组织，被称为米黄色脂肪（Beige）。研究表明，在特定环境刺激下，部分WAT也大量表达解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），成为有产热能力的脂肪组织。这些脂肪细胞在外形上与BAT中的脂肪细胞相似，呈多房性脂滴形态，细胞中含有大量的线粒体 ［3］。

BAT和Beige是目前生物医学领域的研究热点。许多代谢类疾病，包括肥胖、Ⅱ型糖尿病、心脏病等均与BAT和Beige密切相关。本文将对BAT 和Beige进行综述，并对其在畜牧业中的应用进行了展望。

1 棕色脂肪组织与米黄色脂肪

1．1 起源及分布

BAT早在胚胎发育中期就已经形成。研究表明，BAT起源于中胚层前体细胞。这些细胞表达特定蛋白Myf5和Pax7，在特定的转录因子调控下，可进一步分化为肌肉细胞或是BAT ［4－5］。现有研究已经证实，几乎所有哺乳动物的BAT都有明确的解剖学位置。例如，啮齿类动物和小型哺乳动物的BAT主要分布于肩胛骨和胸部区域。Heaton J M与Lidell ME等发现，婴儿的BAT存在于肩胛骨间，且在成年之后会消失。

早在30多年前，科学家在小鼠、大鼠、猫的WAT解剖学位置发现了呈多房并含有UCP1的脂肪细胞。在寒冷条件刺激下，这些细胞得更加明显 ［6－7］。随后研究表明，长期对小鼠进行β3－肾上腺素受体激活剂处理同样可以导致相同的现象 ［8］。

关于Beige细胞的起源，现尚存争议。鉴于皮下Beige并不表达生肌因子5（Myogenic factor 5，Myf5），科学家认为Beige与BAT可能源于不同的细胞系。对于WAT中的Beige，关于其是由WAT转化还是由特定前体细胞分化，还存在争议。Himms－Hagen J等 ［9］研究发现，Beige源于已存在的WAT，因此，他们把这些细胞称为另一种成熟脂肪细胞。随后，Cinti A ［10］和其他科学家通过对单房白色脂肪进行寒冷或β －3肾上腺激活剂处理，发现有大量的Beige脂肪生成，为Beige来源于WAT提供了有力证据。然而，Wang Q A等 ［11］的研究为Beige的起源提出了另一种假设。利用LacZ标记技术，研究者将WAT中成熟的脂肪带上标记，然后将转基因小鼠进行寒冷刺激或将β3－肾上腺素受体激活。结果发现在腹股沟皮下有大量含有UCP1表达的脂肪细胞，而这些细胞并没有携带LacZ，证实了大部分的Beige脂肪来源于脂肪前体细胞，而非已存在的白色脂肪组织。除此之外，Lee Y H等 ［12］也发现，在小鼠血管周围脂肪中的前体脂肪细胞既可以分化为Beige，也可以分化为WAT。

1．2 棕色脂肪与米黄色脂肪在机体代谢中的作用

BAT与Beige的主要功能是燃烧多余脂肪。由于激活的BAT与Beige能够代谢大量血脂，因此，通过增强BAT和Beige的活动可消耗体内脂肪，减轻体重。此外，BAT和Beige还可改善机体新陈代谢，提高葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。2011年，Seale P等 ［13］研究发现，在小鼠体内激活的BAT细胞中超表达PR结构域16（PR domain 16，PRDM16），小鼠的葡萄糖耐受性得到明显改善。Bostrom P等 ［14］研究表明，给小鼠注入鸢尾素（Irisin）同样可提高小鼠的葡萄糖耐受性。除此之外，一些分布在血管周围的BAT还能够预防动脉粥样化的发生。

BAT与Beige的产热依赖于UCP1。UCP1是链脂肪酸活化蛋白，只存在于BAT和Beige细胞的线粒体内膜中。UCP1可催化质子透过线粒体膜，抵消由电子传递链（ETC）产生的电化学梯度差 ［15－16］。当细胞缺少UCP1时，线粒体膜内外的梯度差只能通过形成ATP来消除。而当ATP饱和后，质子不能轻易进入ETC，线粒体中的氧化产热停止。由UCP1维持的质子梯度可以加速氧化产热，并不受饱和的ATP浓度限制 ［1］。

1．3 棕色脂肪与米黄色脂肪的基因表达

除起源不同外，棕色脂肪（Brown）与米黄色脂肪（Beige）最明显的区别在于二者的基因表达。BAT在基础（未刺激）条件下，UCP1的表达量很高，而Beige细胞只有在一些激活因子的作用下，如β－肾上腺素受体激活物或过氧化物酶增殖物激活受体－γ（peroxisome proliferater－activated receptor－γ，PPAR－γ）UCP1才会表达 ［1，17］。除UCP1外，现已发现Beige和BAT在许多基因的表达水平上有所不同，如转录因子（Zic1和Tbx15）、与新陈代谢相关的蛋白（Slc27a1）、与炎症通路相关的蛋白（CD40和CD137） ［18－19］。此外，Beige具有显著的可塑性。Beige可同时作为脂肪的存储和代谢器官，而BAT主要是进行脂肪的氧化燃烧。

2 棕色脂肪组织与米黄色脂肪组织分化调节

鉴于在能量代谢中的重要作用，动物体内棕色脂肪组织与米黄色脂肪组织的分化受到了多种因素的调节。这些因素包括转录因子、生长因子、microRNA及一些分泌蛋白，正是这些多样的调节，保证了机体的正常功能。

2．1 转录因子

2．1．1 PR结构域16 PRDM16是BAT分化过程中最重要的转录因子 ［20］。PRDM16可诱导产热基因、BAT特有基因的表达，以及线粒体的合成。研究表明，如在成肌细胞和WAT前体细胞超表达PRDM16，可促使二者转化为含有UCP1和产热能力的脂肪细胞 ［4］。PRDM16主要通过与其他转录因子结合，实现调节其活性的目的，这些转录因子包括CCAAT／增强子结合蛋白 －β（CCAAT－enhancerbinding protein －β，C／EBP －β），PPAR－γ，PPAR－α和PGC－1α ［4，21］。此外，PRMD16可抑制部分WAT特有基因的表达。研究表明，敲除PRDM16可导致BAT的产热功能消失，并使WAT和肌肉特有基因的表达量升高 ［4，20］。

PRDM16不仅对BAT的分化至关重要，在Beige脂肪细胞形成过程中同样发挥着重要作用。研究发现，WAT向Beige转化伴随着大量PRDM16的表达，特别是在腹股沟的WAT ［13］。在小鼠中，过量表达PRDM16可刺激Beige发生，抵消饮食导致的肥胖并改善糖耐量。相反，减少PRDM16的表达会抑制皮下脂肪产热过程，降低Beige的生成 ［13，22］。

2．1．2 过氧化物酶体增殖激活受体伽马共激活剂1－α 过氧化物酶体增殖激活受体伽马共激活剂1 （peroxisome proliferator－activated receptor gamma coactivator 1，PGC－1）是细胞中一种重要的转录因子，参与了众多基因的表达调控。目前已知的亚型有三种，分别为PGC－1α、PGC－1β和PRC。由于PGC－1α是线粒体生物合成和氧化代谢的主要调控因子，因此在肾脏、肝脏、肌肉等氧化代谢旺盛的组织中表达较高 ［23］。PGC－1α可被p38磷酸化并激活，激活后的PGC－1α与PPAR－α、PPAR－γ、甲状腺受体和其他因子共同作用，调控产热基因的表达 ［24－25］。研究表明，小鼠全身敲除PGC－1α后，在寒冷条件下表现为产热障碍 ［26］。除此之外，PGC－1α 对cAMP诱导的线粒体生物学合成和产热也是必不可少的 ［27］。

此外，一些转录因子可通过干扰PGC－1α的活性抑制产热。例如视网膜母细胞瘤家族pRb（Rb1）和p107（Rbl1）通过抑制PGC－1α的转录，抑制WAT棕色基因的表达 ［28－29］。

2．1．3 过氧化物酶增殖物激活受体－γ、CCAAT／增强子结合蛋白－α、β 过氧化物酶增殖物激活受体－γ （peroxisome proliferator－activated receptor－γ，PPAR－γ）对于所有类型脂肪细胞，包括BAT的发育都是不可或缺的。在受β －肾上腺素刺激后，PPAR－γ通过控制BAT特有基因以及UCP1的表达调控BAT的分化 ［30－31］。CCAAT／增强子结合蛋白 －α （CCAAT－enhancer－binding protein－α，C／EBP－α）的功能是维持PPAR－γ的表达，两者共同作用，通过调控特定基因转录，促进和维持脂肪状态分化。C／EBP －β在Beige的形成过程中起关键调节作用。研究表明，C／EBP －β的缺失会导致产热作用障碍，而增加白色脂肪组织中C／EBP －β的含量，可诱导其表现出BAT的特性 ［21，32］。在寒冷条件下，小鼠体内C／EBP －β会大量表达，同时伴随着Beige细胞的形成 ［33］。此外，在白色脂肪中，β －肾上腺素兴奋剂可通过由mi－RNA调控的Hoxc8降解，从而促进C／EBP －β的表达 ［34］。

2．2 生长因子

2．2．1 成纤维细胞生长因子21（FGF21） FGF21是由脂肪细胞分泌的一种生长因子 ［35］，可参与调节机体能量代谢，对适应性产热的调控起重要作用。在寒冷条件下，WAT和BAT中的FGF21的表达会上升。在WAT中，FGF21表达的增加可促进PGC－1α表达，进而促使Beige脂肪细胞的发育［35－36］。

2．2．2 骨形态发生蛋白7（BMP7） BMP7通过调节PRDM16在Brown和WAT前体细胞的分布，影响BAT与Beige的形成。Tseng Y H等 ［37］研究表明，BMP7的表达足以诱导间充质干细胞直接分化为棕色细胞。因而，在小鼠中过量表达BMP7可增加能量消耗，减轻由能量过剩导致的肥胖症。

2．3 microRNAs（miRNAs）

miRNAs是没有编码功能的RNA，可通过抑制mRNA翻译及破坏mRNA稳定性来调节目的基因的表达。在BAT及Beige形成中，miRNAs同样起关键调节作用。研究发现，在BAT分化过程中，miRNA通过参与对PRDM16和C／EBP －β表达及活性的调控，对棕色脂肪分化进行调节 ［38］。

小RNA－133（microRNA－133，miR133）可直接作用于PRDM16，抑制其表达，进而抑制Beige和Brown的形成。寒冷条件下，miR－133的表达降低，而PRDM16含量升高，产热基因的表达也随之升高 ［39］。小鼠WAT中，缺少miR－133会导致PRDM16和Beige含量上升 ［40］。

小RNA－155（microRNA－155，miR－155）主要通过C／EBP －β调控BAT及Beige形成。研究表明，在脂肪前体细胞中过量表达miR－155可抑制C／EBP－β的所有同分异构体表达，证明了C／EBP －β是miR－155的靶基因。在小鼠中，miR－155的沉默会导致BAT和Beige明显增加。相反，过量表达miR－155导致BAT含量的降低，且其活性受到不可逆的破坏。将敲除miR－155的小鼠置于寒冷的条件下，小鼠体内UCP1和PGC－1的表达量也明显提高 ［41］。此外，miR－155可抑制PGC－1α的表达；miR－155的沉默伴随着PGC－1α表达量升高 ［42－43］。

2．4 其他分泌性蛋白

2．4．1 鸢尾素（Irisin） Irisin是最新发现的一种调控BAT及Beige的分泌性蛋白。哈佛大学Spiegelman课题组在研究PGC－1α转基因小鼠的过程中发现了一种受PGC－1α调控的基因，Fndc5。Fndc5的产物是由肌细胞分泌的一种蛋白，他们称其为Irisin。进一步研究发现，Irisin可通过特定的途径作用于Beige前体细胞，促进WAT棕色化。锻炼是促进Irisin浓度升高的途径之一；Irisin表达量的升高可刺激WAT棕色化，提高葡萄糖耐受性［44］。

2．4．2 利钠肽（NPs） NPs家族包括atrial NP （ANP）、Brain NP（BNP）和C－typeNP（NP） ［1］。其中ANP和BNP是在心脏功能障碍或压力过大的情况下由心脏所分泌。Bordicchia等发现，在体外使用ANP处理脂肪前体细胞可诱导产热过程。小鼠中注入BNP可诱导BAT与腹股沟WAT中UCP1的表达，促进机体能量消耗。此外，NPs还可通过激活PKG信号通路，诱导WAT棕色化。

3 小结

BAT与Beige在机体能量代谢方面起着关键作用，目前关于二者的研究主要集中在啮齿类动物及其来源的细胞系，还未应用于临床上，在畜牧兽医领域的研究则更少。如果能清楚BAT与Beige在家畜体内的分布状况，阐明其分化机制，发现特定的调控蛋白与信号通路，必将促进畜牧业生产效率的提高。例如，在寒冷状况下，通过促进WAT向Beige的转化，或延长BAT的存在期及促进前体细胞向BAT转化，将极大地提高家畜，特别是初生仔畜的御寒能力，提高其成活率。