洛铂联合碘化油栓塞治疗原发性肝癌的临床研究*

西安交通大学医学院第一附属医院消化内科(西安 710061)

郭雯莹 薛 挥▲ 隋东虎△ 李伟之 李培杰

·药物与临床·

洛铂联合碘化油栓塞治疗原发性肝癌的临床研究*

西安交通大学医学院第一附属医院消化内科(西安 710061)

郭雯莹 薛 挥▲隋东虎△李伟之 李培杰

目的：探讨洛铂(LBP)联合碘化油经肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌的临床疗效和不良反应。方法：20例原发性肝癌患者行LBP联合碘化油栓塞治疗,检测ALT、AST、sICAM-1含量变化,同时评价临床疗效和不良反应。结果：20例患者共接受40次治疗。①首次术后、二次术后ALT、AST较术前升高，差别无统计学意义(P>0.05)。②首次术后sICAM-1水平(551.80±62.29μg/L)较术前(736.89±74.32μg/L)明显下降(P<0.05)；二次术后(459.93±45.23μg/L)较二次术前(649.81±77.76μg/L)明显下降(P<0.05)。经2次介入治疗，二次术后(459.93±45.23μg/L)比首次术前(736.89±74.32μg/L)明显下降(P<0.05)。二次术前(649.81±77.76μg/L)分别与首次术前(736.89±74.32μg/L)、首次术后(551.80±62.29μg/L)相比，差异均无显著性(P>0.05)。③术后肝癌细胞死亡现象明显增多，术前细胞死亡指数(5.20±1.32)与二次术后(85.31±7.52)相比，两者差异显著(P<0.05)。④应用mRECIST标准评价：20例原发性肝癌患者中CR 0例，PR 11例(55.0%)，SD 8例(40.0%)，PD 1例(5.0%)，客观有效率55.0%，疾病控制率95.0%；术后不良反应主要表现在发热、疼痛、胃肠道反应、ALT、AST升高及血小板减少，未见胆囊炎、溃疡性出血和门脉高压出血,无治疗相关性死亡。结论：LBP联合碘化油栓塞治疗可以降低血清中sICAM-1含量水平,促进肝癌细胞死亡,其临床疗效较好,不良反应低，是原发性肝癌安全有效的治疗方案之一；在TACE治疗间歇,原发性肝癌患者可能需要全身抗肿瘤药物维持治疗。

经肝动脉化疗栓塞(TACE)是原发性肝癌首选的非手术治疗方法[1-2]。洛铂(Lobaplatin,LBP)是第三代铂类抗肿瘤药物,是唯一可以完全溶解于4.5ml碘海醇+0.5ml水的铂类药物。其所形成的油包水微粒小,适于介入中应用。本课题通过对原发性肝癌患者接受洛铂联合碘化油栓塞治疗，观察治疗后肝癌细胞的死亡情况和血清中可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)的含量变化，同时评价LBP联合碘化油栓塞治疗的临床疗效和不良反应，以期探讨一种治疗原发性肝癌疗效确切、不良反应低的方法。

材料与方法

1 一般资料 2012年1月至2013年1月，我院收治不能手术的原发性肝癌患者20例，男17例，女3例，平均年龄56.4(30～79)岁。均经临床、影像学检查及病理检查确诊，其中肝细胞癌18例，胆管细胞癌2例。见表1。

表1 20例患者术前一般情况

2 方 法 采用Seldinger技术,常规行腹腔干动脉、肝固有动脉、肠系膜上动脉造影,明确癌灶供血动脉后,超选择性插管,根据肿瘤大小及术中情况,将5～10ml碘化油与50mg LBP充分混合成乳剂,将肿瘤血管栓塞,视情况补充栓塞碘化油,充分栓塞瘤灶,并再次造影以确认栓塞满意。TACE治疗后给予保肝、抗感染、支持治疗。术后4～6周复查血常规、肝肾功能、AFP、增强CT检查,排除手术禁忌证,适于手术者，再次行LBP联合碘化油栓塞治疗。

3 观察项目 ①首次术前(A组)、术后3d(B组)、术后7d(C组)；二次术前(D组)、术后3d(E组)、术后7d(F组)清晨抽取空腹血，检测ALT、AST水平及sICAM-1；②首次术前及二次术后7天，在B超引导下,于肿瘤组织处取材,标本用原位DNA末端标记法(TUNEL法)行原位细胞死亡检测；③首次术前、二次术后4～6周行增强CT检查，计算肿瘤大小变化。应用mRECIST标准评价临床疗效；④术后不良反应：根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准、国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准4.0版。Levi专用感觉神经毒性分级标准评定不良反应[3]。

4 统计学分析 采用SPSS13.0版统计软件处理所有数据。治疗前、后slCAM-1值的动态变化用重复测量方差分析；治疗前、后细胞死亡指数的比较采用t检验，P<0.05具有显著性差异。

结 果

1 ALT、AST水平变化 见表2。首次术后及二次术后，ALT、AST均有一过性升高，分别与其术前相比，差别无统计学意义(P>0.05)。

表2 原发性肝癌患者TACE前、后肝酶变化

2 sICAM-1水平变化 TACE术后sICAM-1的变化呈下降趋势，首次术后sICAM-1水平(551.80±62.29μg/L)较术前(736.89±74.32μg/L)相比明显下降(P<0.05)；二次术后(459.93±45.23μg/L)较二次术前(649.81±77.76μg/L)sICAM-1水平明显下降(P<0.05)。二次术后sICAM-1水平(459.93±45.23μg/L)明显比首次术前(736.89±74.32μg/L)下降(P<0.05)。而二次术前sICAM-1水平(649.81±77.76μg/L)分别与首次术前(736.89±74.32μg/L)、首次术后(551.80±62.29μg/L)相比,差异均无显著性。

3 肿瘤细胞死亡变化 光镜下死亡的肿瘤细胞阳性染色位于细胞核，呈棕黄色。术前可见肝癌死亡细胞散在分布；经2次LBP联合碘化油栓塞治疗，肝癌死亡细胞明显增多，可见大量聚集的死亡细胞。术前细胞死亡指数(5.20±1.32)与二次术后(85.31±7.52)相比(P<0.05)，两者差异显著。

4 临床疗效和不良反应评价 见表3。应用mRECIST标准评价，20例原发性肝癌患者中CR 0例，PR 11例(55.0%)，SD 8例(40.0%)，PD 1例(5.0%)。客观有效率ORR(CR+PR)55.0%，疾病控制率DCR(CR+PR+SD)95.0%。

表3 不良反应统计表

注：根据NCI-CTCAE v4.0标准评估；a疼痛采用WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准评估；b神经毒性采用Levi专用感觉神经毒性分级标准评估

讨 论

研究显示sICAM-1由肿瘤细胞分泌产生，并且受癌细胞中mRNA调控[4]。肿瘤细胞分泌有活性的sICAM-1,与NK细胞或其他细胞的LFA-1(淋巴细胞功能抗原)结合，阻断了激活静止CD4+、CD8+淋巴细胞的必需信号，中断了免疫系统对肿瘤细胞的清除。随着肿瘤细胞的生长,分泌的sICAM-1不断进入周围组织及血液循环,保护肿瘤细胞逃脱免疫系统的清除,从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移,使病情不断恶化,造成不良预后[5]。本研究显示TACE术后sICAM-1的变化呈下降趋势,提示LBP联合碘化油栓塞治疗有杀灭肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞侵袭和转移作用。而第二次LBP联合碘化油栓塞治疗距离首次治疗相隔4～6周,二次术前sICAM-1水平较首次术后升高,且与首次术前、首次术后7天比较差异无显著性。原因可能为LBP联合碘化油栓塞治疗中,LBP的一过性作用和碘化油栓塞造成的暂时性血运阻断,只能杀灭部分的肿瘤细胞,不能杀灭所有的肿瘤细胞,肿瘤边缘的肿瘤细胞可以从周边的侧枝循环得到血供,均可使残存的肿瘤细胞继续存活生长。随着时间的进展,栓塞的碘油自然流失及被巨噬细胞吞噬等,肿瘤组织内的血管可发生再通,使肿瘤组织继续发展。新生的肿瘤组织分泌sICAM-1,使其水平再次升高。提示LBP联合碘化油栓塞治疗有短期疗效,在TACE治疗间歇,原发性肝癌患者可能需要全身抗肿瘤药物维持治疗。而LBP联合碘化油栓塞治疗是否有长期疗效,延长患者生存期、提高患者生成质量,还需进一步研究。

本研究从组织水平说明LBP联合碘化油栓塞治疗可以明显促进肝癌细胞死亡。LBP可以通过形成Pt-GG和Pt-AG链内交叉连接,影响DNA的复制和转录,使肿瘤细胞周期不能正常进行[6]。碘化油栓塞治疗可以使肿瘤血供减少甚至中断,造成肿瘤缺血、缺氧。缺血、缺氧不仅可以导致肿瘤坏死，Koumenis等[7]还研究发现缺氧性应激可以诱导p53蛋白表达增高,从而使p53依赖性细胞凋亡增多。应用mRECIST标准评价，LBP联合碘化油栓塞治疗客观有效率55.0%，疾病控制率95.0%。说明该方案临床疗效较好。术后不良反应主要表现在发热、疼痛、胃肠道反应、ALT、AST升高及血小板减少。通过对症治疗,上述症状均可缓解。未见胆囊炎、溃疡性出血和门脉高压出血,无治疗相关性死亡。说明该治疗方案的不良反应可耐受,安全性较好。

综上所述,LBP联合碘化油栓塞治疗可以降低血清中sICAM-1含量水平,促进肝癌细胞死亡，其临床疗效较好，不良反应低,是原发性肝癌安全有效的治疗方案之一；在TACE治疗间歇,原发性肝癌患者可能需要全身抗肿瘤药物维持治疗。

[1] 徐鹏飞,李 孟,郭 明,等. 三维适形放射治疗联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌32例[J].陕西医学杂志,2011,40(7)：820-822.

[2] 周焕清,牛惠敏.影响肝动脉化疗栓塞术治疗肝癌预后因素的评价[J].陕西医学杂志,2003,32(6)： 501-502.

[3] Levi F, Misset JL, Brienza S,etal. A pharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable Pump. High antitumor effectiveness against metastatic colorectal cancer [J].Cancer, 1992,69：893-900.

[4] 张闽峰,孟加榕,郑瑞丹,等.肝癌及肝硬化组织中ICAM-1和TopoII的表达[J].临床与实验病理学杂志,2004,20(4)：420-422.

[5] 熊枝繁,刘菊,曹仕琼,等.肝细胞肝癌组织ICAM-l及血清slCAM-1水平变化的临床意义[J].实用医学杂志,2006,22(3)：274-276.

[6] McKeage MJ. Lobaplatin：a new antitumor platinum drug [J].Expert Op in Investing Drugs,2001,10(1)：119-128.

[7] Koumenis G, Alarcon R, Hammond E,etal. Regulation of p53 by hypoxia: dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53dependent transactivation [J]. Mol Cell Biol,2001,21(4)：1297-1310.

(收稿：2014-08-26)

*贵州省科技重大专项[黔科合中药字(2011) 5068]

▲通讯作者

△贵州益佰制药股份有限公司医学部

肝肿瘤/治疗 栓塞, 治疗性/方法 铂化合物/治疗应用 碘化油/治疗应用 肝动脉

R735.7

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.02.041