虎芪益肾健脾调肝颗粒方合阿德福韦酯治疗慢性乙肝肝纤维化48例

高衍义 薛敬东 叶苗青

陕西中医学院(咸阳 712000)

虎芪益肾健脾调肝颗粒方合阿德福韦酯治疗慢性乙肝肝纤维化48例

高衍义 薛敬东△叶苗青

陕西中医学院(咸阳 712000)

目的:观察虎芪益肾健脾调肝颗粒合阿德福韦酯对慢性乙肝肝纤维化的临床疗效。方法:95例患者按随机数字表法分为治疗组48例，给予虎芪益肾健脾调肝颗粒及阿德福韦酯口服，连服48周；对照组47例，给予阿德福韦酯口服，疗程同治疗组。分别于24周、48周结束后，测患者HBV-DNA转阴率，肝功能(ALT、AST)，血清肝纤维化指标(HA、IV-C、PcIII、LN)、血清IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α等因子的浓度及患者门静脉、脾静脉宽度及脾脏厚度，均与治疗前对比，同时观察药物不良反应。结果:治疗组各项指标中血清IL-2浓度及HBV-DNA转阴率明显提高，余各项指标明显下降，与治疗前及对照组相比具有显著差异性，(P<0．05)。结论:虎芪益肾健脾调肝颗粒合阿德福韦酯治疗肝纤维化可以明显提高临床疗效。

慢性乙肝肝纤维化是由乙肝病毒长期反复作用于肝实质导致其细胞再生，肝间质细胞被被活化、增生，使细胞外基质(ECM)沉积的组织修复、重构的病理过程。其发病机制主要与肝脏星状细胞增殖，IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、TNF-α、PDGF等因子表达失衡密切相关，因此临床观察、研究调控上述因子，对于防止发展为肝硬化，甚至肝癌，以及提高患者生活质量，减轻痛苦，延长生命，有着重要的意义。2011年12月～2012年12月笔者运用虎芪益肾健脾调肝颗粒方合阿德福韦酯治疗慢性乙肝肝纤维化收到显著临床疗效。

临床资料 患者均系我院肝病科门诊和住院的慢性乙肝肝纤维化患者，共95例肝纤维化患者，按随机数字表法分为治疗组48例，男25例，女23例；年龄31～65岁，平均46.5±0.5岁；病程8～17年，平均12.5年；其中瘀血阻络27例，肝郁脾虚9例，气阴虚损6例，肝胆郁热4例，肝肾阴虚2例。对照组47例，男26例，女21例；年龄32～64岁，平均48.5±0.5岁；病程5～15年，平均10年；其中瘀血阻络28例，肝郁脾虚8例，气阴虚损5例，肝胆郁热3例，肝肾阴虚3例。两组患者各项资料经统计学比较无差异性(P>0.05)。

诊断标准 慢性乙肝肝纤维化的诊断标准及中医辨证分型分别参照2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]及2006年制定的肝纤维化中西医结合诊疗指南[2]。

纳入标准 符合慢性乙型病毒性肝炎诊断标准；对HBeAg阳性患者，HBV-DNA≥10^5copies/mL ALT≥2ULN(正常值上限)，肝穿活检肝纤维化分期S≥2且G≥2；对HBeAg阴性患者，HBV-DNA≥10^4copies/mL,ALT≥2ULN, 肝穿活检肝纤维化分期S≥2且G≥2或者HBV-DNA持续阳性，肝组织活检S≥2且G≥2者。符合中医肝胆郁热、肝郁脾虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、肝郁气滞、瘀血阻络证。年龄18～65岁，性别不限。 6个月内未进行过抗肝纤维化治疗。签署知情同意书。所有患者6个月内未服用抗病毒或/和抗肝纤维化的药物，同时无自身免疫性疾病和其他严重疾病。

排除标准 合并感染其他病毒性肝病;合并其他慢性重型肝炎、失代偿期肝硬化、肝癌等严重或终末期肝病者;伴有心、肺、脑、肾、血液、内分泌、代谢、免疫及胃肠道等原发病且药物控制不稳定或/和精神病患者;妊娠或哺乳期妇女；过敏体质或对所用中药过敏的患者；正在使用抗病毒药物或抗病毒药物停药未满6个月。

中止病例标准 出现肝硬化、肝癌、死亡等结局事件;患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过1周；或者依从性差，药物服用率(实际服药数量/应服药数量)<80%或>120%；或者试验期间合并使用具有导致肝纤维化的药物；或服药过程中出现其他疾病影响药效观察;严重不良事件或意外妊娠;患者要求退出;研究者认为患者有必要终止本项研究。

脱落病例标准 脱落病例是指所有填写过知情同意书，并筛选合格进入临床研究的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的治疗周期，均为脱落病例。

受试者依从性差 (服药依从性<80%或>120%，或合并使用本方案禁止使用的中、西药物或中途自行换药或加用其他药物)。观察中自然脱落、失访、临床数据不全等原因影响疗效和安全性判断;发生严重不良事件与并发症，不宜继续接受临床研究而被中止病例。

剔除病例标准 不符合诊断及纳入标准者;在观察中自然脱落无任何可利用数据者;因故不能坚持治疗而脱落者;肝纤维化由其他原因引起，而非慢性乙型肝炎所致者。

本实验已经我单位实验伦理委员会批准。

治疗方法 治疗组给予虎芪益肾健脾调肝颗粒(江阴天江药业有限公司中药配方免煎颗粒)由虎杖、黄芪、菟丝子、当归、川芎、熟地、白术、太子参各10g,丹参、牡蛎各20g, 茯苓、白芍、连翘各15g,醋柴胡、桂枝、甘草各5g等组成，1次 1剂，1d2次，冲服,同时服用阿德福韦酯胶囊(国药准字20070123)1次10mg，1d1次,口服，连服48周；对照组给予阿德福韦酯胶囊1次10mg，1d1次,口服，疗程同治疗组。

疗效标准 分别于24周、48周疗程结束后，两组均采用PCR荧光探针法检测HBV-DNA，应用全自动生化分析仪，底物酶法检测患者肝功能(ALT、AST)，酶联放射免疫法检测血清肝纤维化指标(HA、IV-C、PcIII、LN)，酶联免疫夹心(ELISA)法检测血清IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α等因子的浓度，用彩色超声多普勒检测患者门静脉、脾静脉宽度及脾脏厚度，同时观察药物不良反应情况，做好相关记录，统计相关数据，与治疗前及对照组做比较。

治疗结果 两组在治疗后均无脱落剔除病例。经过48周治疗后血清HBV-DNA转阴率，肝功能及血清肝纤维化指标，IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α等因子浓度，门静脉和脾静脉宽度，脾脏厚度较治疗前及对照组均有显著性差异(P<0.05)，药物不良反应无显著差异(P>0.05),结果分别见表1～5。

表1 两组患者治疗前后HBV-DNA转阴率的比较(%)

注：与本组治疗前比较，▲P<0.05；与同时期对照组比较，△P<0.05

表2 两组患者治疗前后肝功及肝纤维化各项指标的比较(±s)

注：与本组治疗前比较，▲P<0.05；与同时期对照组比较，△P<0.05

表3 两组治疗前后血清IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α因子比较(±s)

注：与本组治疗前比较，▲P<0.05；与同时期对照组比较，△P<0.05

表4 两组治疗前后门静脉、脾静脉宽度及脾脏厚度的比较(mm,±s)

注：与本组治疗前比较，▲P<0.05；与同时期对照组比较，△P<0.05

表5 两组治疗前后药物不良反应比较

注：两组比较无明显差异性,P>0.05

讨 论 慢性乙肝肝纤维化属中医“胁痛”、“肝着”等病范畴，其发病《内经》云：“正气存内，邪不可干”，《临证指南医案》曰：“初病在气，久病必入血”。《医学发明》云：“血者，皆肝之所主，恶血必归于肝，不问何经之伤，必留胁下。”明确指出与正虚邪中、阴阳、气血、津液虚损、失调及内、外合邪密切相关，使肝郁气滞血瘀；脾虚运化失司、水湿痰热浊邪内停；肾阳虚温化失司，水湿停滞于内；肾阴虚炼液成痰，逐化痰化饮生浊导致肝木失养，使脏器功能失调，最终使寒、热、湿、毒、瘀血、痰浊流着于肝络而发病。而肝纤维化久之不愈的原因主责之于邪胜正虚，其与久病多虚、多淤，湿、热、毒邪留恋关系甚为密切。故本病的治疗应本着扶正祛邪，以平为期，辨证施治为原则。

虎芪益肾健脾调肝颗粒，可滋补肝肾、健脾益气养血以扶正，疏肝理气活血以通络、清解湿毒，化痰浊、瘀血以祛邪，方中虎杖、黄芪、丹参、菟丝子、柴胡、川芎、炙甘草、白芍、茯苓、白术、桂枝、太子参、牡蛎等经过临床及动物实验证实能明显降低肝纤维化患者血清HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN、TNF-α含量，抑制TNF-α、TGF-β1、TIMP-1、PDGF的过度表达[3-5,8-11,14,16]，其中黄芪、柴胡、甘草、茯苓、虎杖还可以明显升高血清IL-2水平，降低IL-6、IL-1及IL-13水平[7,10,12,15]，进而抑制肝星状细胞(HSC)增殖、活化为肌纤维母细胞，抑制细胞外基质的合成，增加其分解，有效减轻肝细胞器的损伤，恢复肝细胞的正常代谢及分泌功能，改善肝脏血液供应;熟地、白芍、甘草、柴胡、虎杖具有诱导人干扰素产生并提高其效价，增强T、B淋巴细胞的免疫功能，抑制HBV-DNA的复制，从而抵抗肝脏过氧化脂质含量升高，降低血清AST、ALT，使血清游离脂肪酸及肝细胞过氧化脂质含量降低[13]，抑制脂质过氧化对肝细胞微粒体的损害[6]；当归可使肝细胞炎症反应明显减轻，血清转氨酶明显下降，改善、修复肝脏多项病理学改变，增强肝糖原、G-6-磷酸酶、5’-核苷酸酶、三磷酸腺苷酶及琥珀酸脱氢酶的活性或反应，有助于肝细胞功能的恢复，同时对于肝细胞蛋白质、DNA、RNA的合成也有显著的促进作用，能明显减少肝内胶原含量，实现保护肝细胞的作用，进而达到抗肝纤维化的目的。

阿德福韦酯属核苷类似物，在人体内被磷酸化为二磷酸盐，通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，代谢为阿德福韦可诱生内源性的IFN-α产生，增加NK细胞的活力并刺激机体的免疫反应,抑制HBV-DNA的复制,减轻肝脏炎症反应,改善肝功能，降低肝星状细胞的活化及肝内胶原合成酶的活性，从而降低肝纤维化发生率[17]。

综上所述，虎芪益肾健脾调肝颗粒方通过扶正祛邪，平调阴阳气血，标本同治，先后天同补，清补兼施，且具有补益而不滋腻，清舒活血而不伤正，滋养而不碍气，燥湿化痰(浊)而不伤阴的特点，达到辨证论治目的；同时本方通过降低患者血清IL-6、IL-1及IL-13水平、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN、TNF-α含量，抑制TNF-α、TGF-β1、TIMP-1、PDGF的过度表达，升高血清IL-2水平，以及提高机体免疫力等多种途径达到良好抗肝纤维化的作用，其与阿德福韦酯联合应用具有审因论治，辨病求本，协同增效，优势互补的作用。

[1] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南[J]．中华肝脏病杂志，2011,19(1):13-24．

[2] 中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[J].药品评价,2007,4(4):260-264.

[3] 任建琳,王 健,胡 晔,等.柴胡皂苷d对免疫性肝纤维化大鼠TGF-β1 HYPSOD MDA的影响[J].现代预防医学，2012,39(12):3044,3046.

[4] 樊予惠,朱 琳,华海婴,等.川芎嗪对人肝星状细胞TGF-β1信号传导的影响[J].中国当代医药，2011,18(29):19.

[5] 刘中景,王者令,罗玮敏,等.扶正活血不同组方对肝纤维化大鼠TGF-β1和TIMP-1表达的影响[J].世界中西医结合杂志，2011,6(9):762.

[6] 赵书刚.健脾补肾疏肝法对非酒精性脂肪性肝病患者脂质过氧化和细胞因子的影响[J].中西医结合肝病杂志，2013，23(5):5.

[7] 潘 敏.复方甘草酸苷对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标和细胞因子的影响[J].江西中医药，2012,9(9):28.

[8] 刘 宏，贾 彦,杨 婧,等.膈下逐瘀汤对免疫性肝纤维化大鼠肝组织MMP-9和TIMP-2表达的影响[J].中华中医药杂志，2012,27(2):450.

[9] 李 季，叶 军,薛冬英,等.桂枝茯苓丸抗大鼠肝纤维化作用及其机制研究[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(24):171.

[10] 李海玲,闫小女,韩子岩,等.国内六大名方交集药味大鼠肝纤维化实验研究[J].临床医药实践,2013,22(8):606-607.

[11] 黄张杰,施旭光,黄嫚婷,等.虎金颗粒对肝纤维化大鼠I、Ⅲ型胶原及TIMP-1表达的影响[J].中药材,2013,36(1):106.

[12] 兰 天,勾红菊，吴 腾,等.虎杖苷抑制肝星状细胞活化[J]. 亚太传统医药,2013,9(8):39.

[13] 郑旭锐,李长秦,季金文,等.加味四逆散对肝星状细胞增殖的实验研究[J].陕西中医,2012,33(1):110.

[14] 江 山,李 芳.小柴胡汤对肝纤维化大鼠的抗肝纤维化作用[J].中药药理与临床,2013,29(1):19.

[15] 游敏玲,胡世平,罗满芳,等.柴芪益肝颗粒防治四氯化碳诱导大鼠肝纤维化的作用[J].热带医学杂志,2012,12(6):716.

[16] 黄和贤,曹文富.益气化瘀类中药及其伍用防治肝纤维化的实验及临床研究现状[J].中国中医基础医学杂志,2011,17(11):1289.

[17] 朱云清,宗 伟,郭雪艳,等.丹参多酚酸盐注射液与替比夫定对比治疗慢性乙型肝炎肝纤维化63例[J].陕西医学杂志,2012,41(7):875.

(收稿2014-12-11;修回2015-01-06)

Huqi Yishen Jianpi Tiaogan Granule and adefovir dipivoxil on chronic hepatitis B hepatic fibrosis

Shaanxi University of Chinese Medicine(Xianyang 712000)

Gao Yanyi Xue Jingdong Ye Miaoqing

Objective: To observe the clinical study of Huqi Yishen Jianpi Tiaogan Granule (HYJTG) and adefovir dipivoxil of liver fibrosis in chronic hepatitis B. Methods: 95 patients were randomLy divided into treatment group in medical order 48 cases, given the HYJTG and the capsule oral adefovir dipivoxil, even served 48 weeks; Control group 47cases, given adefovir dipivoxil capsules of oral therapy with the treatment group. In 24 weeks and 48 weeks after the end of turn rate measurement in patients with HBV - DNA, liver function (ALT, AST) and serum liver fibrosis indexes (HA, IV - C, PcIII, LN), serum IL - 2, IL - 6, TGF - beta 1 and TIMP - 1, PDGF, TNF alpha factor such as concentration and patients with portal vein, splenic vein width and thickness of spleen, compared with before treatment and the control group, at the same time observe the adverse drug reactions. Results: The concentration of serum IL - 2 in the treatment group the indicators and HBV DNA overcast rate increased significantly, each index decreased obviously, compared with before treatment and control group with significant difference (P< 0.05). Conclusion: HYJTG and the adefovir dipivoxil treatment of liver fibrosis can significantly improve the clinical curative effect.

Liver fibrosis/integrated Chinese traditional and western medicine therapy Strengthening spleen

肝纤维化/中西医结合疗法 健脾

R575.2

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.05.005

△陕西省中医医院(西安 710003)