经典三叉神经痛的治疗新进展

秦泗佳，王 福

(1.西安医学院 口腔医学系 口腔解剖生理学教研室，陕西 西安 710021；2.大连医科大学 口腔医学院 口腔基础教研室，辽宁 大连 116044)

经典三叉神经痛的治疗新进展

秦泗佳1,2，王 福2

(1.西安医学院 口腔医学系 口腔解剖生理学教研室，陕西 西安 710021；2.大连医科大学 口腔医学院 口腔基础教研室，辽宁 大连 116044)

各种病因导致的三叉神经痛严重影响患者的生命健康，因对其发病机制不甚清楚，所以目前尚缺乏有效的治疗方法。临床中主要的治疗方法有药物治疗、手术治疗、放射治疗、中医治疗、基因治疗和其他疗法等，每种方法各有利弊，其中基因治疗是研究的热门方向。本文对各种方法治疗三叉神经痛的进展作一综述。

三叉神经痛；基因治疗；进展

经典三叉神经痛即原发性三叉神经痛，是指有临床症状但无与发病有关的器质性或功能性病变。阵发性剧痛是其疼痛特点，并且疼痛的程度会随着病程的延长而加重，疼痛发作的频率也会逐渐增加[1]。经典三叉神经痛据临床症状又可分为典型性和不典型性两种，其发病率约8/10万[2]，平均发病年龄(62.7±15.8)岁[3]。随着社会生活水平的提高，人的寿命也不断地延长，高龄人群不断增多，该病的发病率也逐渐增高。因其病因和发病机理尚未明确，所以尚无成熟可靠的治疗方法。本文将从药物、手术、放射、中医、基因及其他治疗方法方面对近年来国内外相关治疗进展作一综述。

1 药物治疗

主要用于发病初期或症状较轻者，目前应用最广泛、最有效的是抗癫痫药，其次有抗抑郁药、抗痉挛药及其他药物。其用药方式有口服用药、局部注射、局部涂抹等。

1.1 口服用药

主要有卡马西平、氯苯胺丁酸、苯妥英钠、氯硝安定、丙戊酸钠、山莨菪碱、激素等，其中抗癫痫药卡马西平常作为首选，美国和欧洲神经病学学会及联合会综合分析了近几年有关三叉神经痛的研究，认为卡马西平能减少和减轻疼痛发作的频率与程度，但不能根治，需长期用药才能维持疗效[4]。在卡马西平疗效差或者患者不能耐受其副作用时，可选择奥卡西平。奥卡西平的作用机理与卡马西平相同，且疗效与其相当，但副作用明显减少[5]。服药期间可无需血象监测，患者更易耐受[6]。当病情发展到单一用药不能控制时就可以考虑联合用药。2008年的世界疼痛大会上，Moriwaki认为采用药物对神经病理性疼痛进行治疗可分为以下三步：(1)单用抗癫痫药或三环类抗抑郁药；(2)抗癫痫药与三环类抗抑郁药联合使用；(3)抗癫痫药、三环类抗抑郁药与阿片药联合使用。此用药原则同样适用于经典三叉神经痛。

1.2 局部用药

主要的用药方式有注射和喷涂两种。(1)用于注射的主要有无水乙醇、甘油、阿霉素、辣椒素、局麻药、肉毒杆菌毒素、维生素等。无水乙醇和甘油通过对神经纤维的无选择性破坏，使神经髓鞘和纤维崩解变性，使感觉麻木从而消除疼痛。有学者对4 012例三叉神经痛患者行经皮甘油注入Meckel’s腔治疗，术后立即有效率为97.1%，长期有效率为81.18%[7]。阿霉素的疗效取决于剂量浓度，高浓度的破坏作用明显，但浓度过高超过3%时就会难以溶解和过于黏稠，从而影响注射[8]。最新研究资料表明A型肉毒毒素注射扳机点治疗三叉神经痛是在其他创伤手术治疗之前有效且最低创伤的治疗方法[9]。闫红梅[10]将A型肉毒毒素注射于疼痛部位和“扳机点”的皮内，与服用卡马西平相比，总有效率为93.8%，认为A型肉毒毒素治疗三叉神经痛的疗效比卡马西平要好。(2)用于喷涂的主要有局麻药和辣椒素等，主要用于治疗三叉神经上颌支引起的疼痛。在鼻腔内定量喷入8%利多卡因就能迅速止痛，优点是快速止痛、不用口服且携带方便、患者依从性好、无严重不良反应。它可阻滞感觉神经和副交感神经，还可减轻因血管舒张导致的对三叉神经的压迫，从中枢和外周两个层面减轻疼痛[11]。

2 手术治疗

主要的手术方式包括：三叉神经周围支撕脱/切断术、射频热凝温控术、三叉神经半月节微球囊加压术、三叉神经感觉根切断术、三叉神经脊髓束切断术、三叉神经微血管减压术和颌骨病变性骨腔切除术。(1)三叉神经周围支撕脱/切断术：即切断三叉神经周围分支以缓解疼痛。华耀社等[12]先确定疼痛神经的分支，再确定亚支及神经段，确定责任神经的责任段。局麻下切开，分离出病变神经，从孔到皮下广泛撕脱。35例患者中仅有3例在术后1～4年内复发，总有效率达91.43%，认为用该术式治疗经典三叉神经痛复发率低，疗效好，值得推广。(2)射频热凝温控术：主要是因为传导痛觉的无髓鞘Aδ和C类纤维比传导触觉的有髓鞘Aα和Aβ纤维对热的敏感性高。因此，只要将温度控制在一定范围内，就能够选择性地破坏传导痛觉的纤维而保护传到触觉的纤维。其优点是创伤小且并发症少，适用于高龄或有重要器官功能损害的患者，是较好的微创治疗顽固性三叉神经痛的方式之一[13]。卢光等[14]在神经导航引导下经皮穿刺三叉神经半月节射频热凝术治疗三叉神经痛，156例患者均穿刺成功，患者原有的面部疼痛均明显缓解或消失。认为该术式是一种微创、安全和疗效显著的疗法。(3)三叉神经半月节微球囊加压术：是将Fogarty球囊导管放到Meckel’s腔内，然后向球囊内注入造影剂，使Meckel’s腔充盈，通过机械压迫半月神经节来缓解疼痛。适用于高龄，尤其是三叉神经眼支痛的患者。(4)三叉神经感觉根切断术：由Spiller于1901年首先提出。此术保留三叉神经的运动根只切断其感觉根，从而既解除疼痛又保留咀嚼肌的功能。适用于经后颅窝探查术后未发现有引起压迫的血管的患者，同时也可以与下面的微血管减压术一起实施。(5)三叉神经脊髓束切断术：为1936年Sjǒquist首创，适用于双侧神经疼痛、顽固性三叉神经痛和合并有舌咽神经痛的患者。其优点是保留触觉、不影响运动、不会发生角膜炎。缺点是危险性大、复发率较高、切口大小及深度不易掌握。(6)三叉神经微血管减压术：该术属于功能性神经外科手术，它最大限度地保留了三叉神经的术后功能，因此，被认为是目前治疗三叉神经痛的安全且有效的方法。该术的理论基础是血管压迫三叉神经根导致神经脱髓鞘而产生疼痛的周围学说。随着医学影像诊断技术的提高，术前通过影像检查可发现问题血管的存在利于指导手术的进行。黄海韬等[15]将三叉神经痛患者微血管减压术前磁共振断层血管成像资料与术中所见进行对比分析后，认为术前进行磁共振断层血管成像检查对微血管减压术有较为重要的指导意义。近年来神经内镜技术广泛应用于该术中，扩展了手术的视野，减少了颅内感染和术后并发症，提高了手术的成功率。(7)颌骨病变性骨腔切除术：该术的理论基础是三叉神经痛的口腔病原学说。主要是彻底清除病变的骨腔，然后进行双氧水冲洗，并在骨腔内放置抗菌类药物。其优点是操作简单、有效率高、无感觉丧失和麻木，复发后再次手术同样有效。上述手术方法也在不断地改进更新，选择哪种手术要具体情况具体分析，要基于患者病况，因人施术。

3 放射治疗

主要包括伽马刀治疗术和射波刀治疗术。(1)伽马刀治疗术：在不开颅的情况下通过聚焦的γ射线损毁病变组织，而对周围组织损伤很小。适用于经药物或其他方法治疗无效或复发、不能耐受开颅手术及继发性三叉神经痛的患者。Régis等[16]对100名患者采用此法进行治疗，连续12个月追踪观察后发现83%的患者疼痛消失。赵俊等[17]通过对伽马刀治疗原发性三叉神经痛疗效分析，以三叉神经根近端作为治疗靶点，采用70～90 Gy的照射剂量，认为伽马刀治疗原发性三叉神经痛安全有效。(2)射波刀治疗术：射波刀是由美国人John Adler发明的新一代4D放射外科设备，治疗精度在1mm以下，不需要传统机械固定装置，而以骨骼结构作为参考框架，以实时影像来定位。其优点是操作方便、无创伤、精度高、无需麻醉和重复性好等。Fariselli等[18]运用射波刀以三叉神经后根为靶点治疗了33例药物难治性三叉神经痛患者，有31例疗效满意。因其临床应用时间较短，治疗例数有限，所得结论不一，故应积累更多经验，进行大样本研究，以期获得科学准确的结论。

4 中医疗法

祖国传统医学将三叉神经痛归入头痛、偏头痛、面痛等范畴，并对经典三叉神经痛进行了深入细致的研究，取得了一定成果。其治疗方法多种多样，主要有中医中药、针灸、按摩、梳头、小针刀、针药结合、刺络拔罐、穴位磁疗等。王红等[19]采用耳后取穴为主电针治疗原发性三叉神经痛患者32例，有效及治愈人数为30人，总有效率为93.75%，认为该法具有良好的疗效。黄建等[20]采用电针配合穴位注射腺苷钴胺治疗三叉神经痛，总有效率为92%，不良反应发生率为3%，认为电针配合穴位注射腺苷钴胺治疗三叉神经痛疗效优于口服卡马西平联合钴胺治疗，且更加安全。

5 基因治疗

基因治疗是通过上调抗痛基因或下调疼痛基因的表达来实现。前者利用基因重组技术将抗痛基因、调控因子基因以及疼痛相关受体基因插入载体，再将该重组的载体导入中枢神经系统内，作用于初级传入神经和脊髓背角产生镇痛效果；后者利用反义寡核苷酸下调神经内源性疼痛基因的表达或下调疼痛作用位点：蛋白激酶C、N-甲基-D-天冬氨酸受体和神经素1受体等产生镇痛效果。

基因治疗主要包括：(1)镇痛基因的选择；(2)镇痛基因的扩增、测序；(3)镇痛基因转移传递系统的选择；(4)镇痛基因靶组织的选择；(5)镇痛基因表达的调控；(6)试验疗效及安全性评价等[21]。

5.1 镇痛基因

主要有阿片肽类、细胞因子类和RNAi：(1)阿片肽类主要包括脑啡肽、强啡肽、孤啡肽、内吗啡肽和β-内啡肽五种；(2)细胞因子类主要包括免疫调节性细胞因子和神经营养因子。免疫调节性细胞因子主要是利用抑制神经组织的炎症反应或类阿片肽的作用来治疗疼痛，主要包括IL-2和IL-10；神经营养因子可以促进特定神经组织细胞的分化与再生，还可刺激神经递质的释放和改变神经元特性[22]。神经营养因子主要包括脑源性神经营养因子、神经营养蛋白4、神经营养蛋白3和神经生长因子等[23]，多用于神经损伤或中毒导致的慢性神经痛；(3)RNAi又称为RNA干涉，它利用一种小片段干扰性双链RNA作为效应分子，催化与靶基因mRNA结合的级联反应而减少的mRNA的含量[24]。

5.2 基因转移载体

主要有病毒载体和非病毒载体：(1)病毒载体主要是利用病毒包膜蛋白的识别作用将外源基因转到宿主细胞内，主要包括逆转录病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒和腺相关病毒载体、痘苗病毒载体。其中单纯疱疹病毒有嗜神经性，可经轴突进入中枢，从而减少给药的次数和副作用，应用前景良好[25]。腺相关病毒感染坐骨神经后，可在背根神经节的细、中和粗神经纤维中有效的表达[26]。(2)非病毒载体因其诸多优点而受到广泛的关注。非病毒载体主要有细胞载体、脂质体、细菌载体、裸质粒DNA及受体载体等。细胞载体具有取材和培养简便、易转染、高表达且无排斥等优点，动物实验中能发挥较好的镇痛效果[27]。脂质体自身带有正电荷能够与带有负电荷的细胞膜进行融合，从而介导DNA进入到细胞内。

基因治疗可以在不同水平进行调节，现有的研究多集中在动物模型中，临床应用研究还较少，需进一步探索研究。Wolfe等[28]在完善的临床前期准备后将HSV基因载体用于治疗顽固性癌痛患者，观察临床镇痛效果和副作用。阻碍临床应用的问题在于相关载体和基因产物的安全性，也应注意如何提高表达效率和通过血脑、血神经屏障。

6 其他疗法

此外还有组织、物理、脱敏、熏洗、外敷、饮食、冷冻等疗法。组织疗法是将自体组织或外物埋于皮下或其他位置，通过自身免疫炎性反应，纠正局部生化反应，提高肌肉营养代谢，但其长期有效率低，易复发。理疗是通过各种物理因素改善局部血液循环，抑制感觉冲动，改善神经营养，从而消除疼痛，主要方式有离子导入、间动电流、磁力、超短波、短波、中波、激光等。脱敏疗法基于三叉神经痛变态反应学说，先皮下注射磷酸组织胺再口服抗组胺药物，此法仅能控制和缓解症状。

7 总结与展望

经典三叉神经痛机制不明，虽有多种治疗方法，仍不能达到理想效果，今后应更深入地研究其机制，探索治疗该病的更加安全有效的治疗方法，深入进行基因治疗可行性的研究。治疗应采用个性化的治疗方案，在单一用药的同时考虑综合用药、阶段用药；由单一疗法向多种疗法结合，同时在现代医疗模式中应加强患者的心理治疗，消除其抑郁的悲观情绪，使其能够更好地配合治疗，以此提高患者的生活质量。

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New progress in the treatment of primary trigeminal neuralgia

QIN Si-jia1,2, WANG Fu2

(1.DepartmentofAnatomy，CollegeofStomatology，Xi’anMedicalUniversity，Xi’an710021，China；

2.DepartmentofOralBasicScience，CollegeofStomatology，DalianMedicalUniversity，Dalian116044，China)

The trigeminal neuralgia is triggered by various causes and has seriously impact on the patient health. However, there are no effective treatment methods because its pathogenesis remains unclear. The main treatment methods in clinical practice include drug, surgery, radiotherapy, Chinese medicine, and gene therapy et al. Each of them has its advantages and disadvantages; gene therapy is one of the hottest research directions. This article reviews the recent progresses about trigeminal neuralgia treatment.

trigeminal neuralgia；gene therapy；progress

综 述

10.11724/jdmu.2015.01.21

辽宁省自然科学基金计划(2013023014)

秦泗佳(1985-), 男, 山东日照人, 硕士, 助教。E-mail:2004075332@163.com

王 福, 副教授。E-mail:dywangfu@gmail.com

R780.2

A

1671-7295(2015)01-0085-04

秦泗佳，王福. 经典三叉神经痛的治疗新进展[J].大连医科大学学报，2015,37(1)：85-88.

2014-02-26；

2014-12-22)