甲状腺髓样癌的外科治疗进展

邢 进， 郭 京

(1.大连市西岗区妇幼保健所，辽宁 大连 116021; 2.大连医科大学 手术学实验中心，辽宁 大连 116044)

甲状腺髓样癌的外科治疗进展

邢 进1， 郭 京2

(1.大连市西岗区妇幼保健所，辽宁 大连 116021; 2.大连医科大学 手术学实验中心，辽宁 大连 116044)

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)为相对少见的恶性肿瘤之一，约占所有甲状腺癌的3%～5%，其组织来源为甲状腺滤泡旁细胞。MTC细胞能够产生降钙素(calcitonin)和其他具有内分泌活性的物质，其临床表现可有腹泻、潮红等类癌综合征或内分泌失调的表现，治疗上主张甲状腺全切除术，故不同于其他类型甲状腺癌。本文就MTC的外科治疗进展作一综述。

甲状腺肿瘤; 髓样癌; 手术; 进展

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)是甲状腺癌中相对少见的类型，约占所有甲状腺癌的3%～5%，发病率女性高于男性[1]，其临床表现、诊断及治疗等方面均有异于其他类型的甲状腺癌。MTC可以分为散发型和家族型，家族型 MTC病人合并嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进时为多发性内分泌肿瘤2A型 (multiple endocrine neoplasia type 2A, MEN2A)，当合并嗜铬细胞瘤和多发黏膜神经瘤并表现为类似马凡综合征体型时为MEN2B型。MTC组织来源为甲状腺滤泡旁细胞，该细胞是胺前体摄取与脱羧细胞的一种。故MTC病人中降钙素和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)会明显增高[2]。近年来MTC治疗的发展较快，尤其是在外科治疗方面，本文就MTC的外科治疗进展作一综述。

1 MTC的临床特点

单侧或双侧甲状腺肿块是MTC的最常见的临床表现。肿块较小时无明显的临床症状，肿块大时可压迫周围组织或器官，如气管、食管等，出现胸闷、气促、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑等。甲状腺滤泡旁细胞还可以分泌降钙素等，引起血钙降低、手足抽搐等临床表现，同时还可分泌血清素、前列腺素、组胺等内分泌活性物质，从而产生类癌综合征、腹泻、便秘等消化道症状，以及潮热等一系列非特异的早期临床表现。降钙素及CEA水平的检测常常表现为升高，或者降钙素激发试验阳性，细针穿刺活检细胞学检查对MTC具有提示作用[3]。另外，有10%～20%的病人会发生远隔脏器的转移，如转移到肝、肺和骨骼等，出现相应的临床表现。

MEN2A型MTC病人常有家族史，本身携带相关基因的突变。病人除了以上MTC的临床表现外，还有甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤的表现，如表现出头晕、乏力、心悸、多汗、易焦虑和高血压等症状，但对于早期的MTC病人临床症状不明显，可以通过测量血浆或24 h尿中排出的肾上腺素和去甲肾上腺素的含量进行筛选，此型病人血浆或尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素的含量均有明显的增高。甲状旁腺功能亢进的病人需测定及监测甲状旁腺激素及钙离子。此外，该类型病人还可能因为后背部色素沉着和淀粉样物质沉积而出现后背疼痛等症状。MEN2B型MTC病人约有50%的病人伴有嗜铬细胞瘤、巨结肠等，临床表现出慢性便秘和肠绞痛等。此类病人不会出现甲状旁腺功能亢进。

MTC属于胺前体摄取与脱羧细胞系肿瘤，可产生降钙素、CEA、5-HT等，其中降钙素和CEA在大多数MTC病人中都增高。对这些物质生理功能的理解及浓度水平的监测有助于MTC病情的诊断、手术和预后的评估[4]。降钙素作为MTC敏感的肿瘤标志物，不仅能反映临床上明显的MTC病灶存在，而且能反映出亚临床病灶、术后有无残留、微转移病灶等[5]。在MTC病人中，血清CEA水平的升高往往与降钙素水平的升高一致，但CEA对MTC的诊断无特异性，当发现CEA增高时可以进一步筛查是否有降钙素水平升高，以进一步明确是否为MTC，但MTC在临床上可以单纯表现为CEA增高[6]。

彩色超声多普勒在鉴别结节的良恶性方面有较高的实用价值，发现肿瘤伴有钙化、局部血流信号丰富、侵犯包膜或血管等，均提示肿瘤为恶性可能[7]。CT、MRI也用于MTC的诊断，MRI对MTC的诊断准确率可达90%，对淋巴结转移的敏感性为74%，特异性为98%。99mTc-DMSA是目前最广泛应用于显示隐匿性或转移性MTC的放射性同位素，能显示的最小肿瘤直径为6 mm。鉴于MTC合成和贮存生长抑素，且表达生长抑素受体，故用111In标记的奥曲肽扫描来诊断MTC已开始应用于临床。对做甲状腺全切术后病人做奥曲肽扫描，阳性者提示肿瘤生长快，侵袭性较阴性者强[8]。

2 MTC的围手术期准备

MTC术前除了常规检查外，降钙素与CEA检测是必需的，因它涉及到手术切除是否彻底以及病人术后随访等。其次对于MTC常见合并症的检测，如嗜铬细胞瘤、黏膜神经节瘤以及甲状旁腺功能亢进等，均可通过生化方法测定其相关的指标。由于MTC易发生前上纵隔淋巴结转移，术前常规行颈部及腹部超声、CT等检查，有助于术前确定MTC肿瘤数目、位置和大小，并评估是否存在淋巴结及远处器官转移。最终根据各项检查结果来确定手术方式，需要注意的是若病人合并嗜铬细胞瘤时，应先处理之，否则可能导致围手术期出现高血压危象，威胁病人的生命。

对于有家族史的病人，可以先测定相关基因突变，评估突变基因的类型[9]。对于突变基因携带者，应确定其发生基因突变的位置和类型。对于突变位于RET基因的883、918和922密码子的病人，则存在 MTC高危发病风险，则在6个月内(最好是1个月内)行预防性的甲状腺切除；若突变密码子位于611、618、620、634，则属于相对较高发病风险，应在5年内行预防性甲状腺切除术；如果位于609、768、790和630等密码子，则发病风险相对较低，应在5～10年内行预防性甲状腺切除术，也可以在病人甲状腺出现结节、血清降钙素升高时行甲状腺切除[10]。此外了解病人的基因突变类型，也可以进一步对病人的手术方式进行选择和评估。但基因检测技术在我国并未广泛开展，对于MTC病人基因分型的检测判定很难付诸实践，更多的是靠其他的辅助检查及临床症状等来评估。

3 MTC的外科治疗

肿瘤的治疗是以手术为主的综合治疗。MTC手术治疗主要包括术前评估、术式选择以及淋巴结清扫等。目前针对该病的原发病灶及颈部淋巴结处理仍存在争议。

3.1 原发病灶的处理

MTC治疗主要依赖于手术切除[11]，肿瘤组织完全切除是根治的前提。但是对于甲状腺切除的范围目前尚无统一定论，国外文献报道甲状腺髓样癌应行全甲状腺切除术，其理论依据是应切除所有滤泡旁细胞[12]。国内有些学者认为，根据胚胎学的观点，胸腺、甲状旁腺也可有滤泡旁细胞，对甲状腺腺内型的髓样癌也可以行一侧腺叶+峡部切除术。无论是散发性还是家族性MTC，双侧叶甲状腺癌转移的概率均很高，故多数学者提倡行甲状腺全切除术[13-14]，尤其是对于遗传型 MTC，尽可能切除肿瘤并消除残余甲状腺复发可能。而对于散发型 MTC且肿瘤为单发、直径<10 mm、未浸润甲状腺被膜、无颈淋巴结及远处转移者时，可考虑行患侧腺叶及峡部切除[15]。

3.2 颈淋巴结的处理

MTC易发生颈部及前上纵隔淋巴结转移，有报道显示在行甲状腺全切除术+颈部淋巴结清扫术的MTC病人，颈部淋巴结转移的发生率为55%，约有30%的病人出现对侧颈部淋巴结转移；其中Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区、Ⅴ区和Ⅵ区淋巴转移率分别为27.3%、47.7%、59.1%、11.4%和52.3%，Ⅰ区淋巴结转移率一般<10%，不常规进行清扫[16]。颈部淋巴结转移与MTC肿块大小有直接的相关性。MTC在病程早期就已经出现转移，并且其出现双侧颈部淋巴结转移和Ⅶ区淋巴结转移的概率较高。有研究表明MTC病人术后生存时间与首次手术准确性有关，甲状腺全切除术及颈部淋巴结清扫适用于MTC患者，但针对于MTC病人单侧颈部淋巴结清扫的指征目前仍存在争议。有学者认为MTC病人就行单侧改良颈部淋巴结清扫术；有学者认为当MTC病人出现颈部中央区及单侧淋巴结转移或者肿块较大、体表可触及明显肿块时行单侧颈部淋巴结清扫术。前上纵隔淋巴结也是转移的好发部位，尤其是在气管旁或气管前有多个淋巴结转移时更应重视，若探查有转移时也应当行选择性上纵隔淋巴清扫术[17]。对于合并有甲状旁腺功能亢进的病人应该在行甲状腺切除术时同时对甲状旁腺进行仔细探查，若发现有甲状旁腺肿瘤则一并予以切除。若为旁腺增生，则应同时行甲状旁腺全切除加自体移植或甲状旁腺次全切除。再者，行MTC手术治疗的同时，也应当考虑到颈部淋巴结清扫术的并发症的发生率，常见的并发症有：甲状旁腺功能低下、喉返神经损伤、气管和食管损伤等。甲状腺髓样癌行颈部淋巴结转移清扫，清扫淋巴结阴性、颈部淋巴结未清扫、淋巴结清扫数目在1～5、6～10、11～16、超过16个的5年总生存率分别为90%、76%、74%、61%、69%和55%[18]。

4 MTC术后随访及预后

MTC若仅限于甲状腺内，术后复发率相对较低，且较少病人因甲状腺癌复发而死亡；若在手术时肿瘤已经突破甲状腺包膜的病人，术后复发率相对较高，术后随访就非常重要[19]。MTC病人在术后2～3个月开始随访，随访的内容除常规的体检外，应注意术野有否复发、局部区域有无异常肿大的淋巴结、远处有否转移，定期的胸片可以发现肺部的转移，常规的颈部彩超有助于局部复发及颈部淋巴结转移的发现。由于降钙素作为MTC的肿瘤标志物效果肯定，术后定期监测降钙素和CEA的含量对病人随访有重要意义，应尽早行降钙素及CEA测定，以确定术后病人体内降钙素及CEA的新水平。MTC病人接受手术治疗后，如无肿瘤残余、复发或转移，血清中降钙素应为正常水平。若术前升高而术后降至正常且长时间维持这一水平，则说明预后较好；若术后又出现增高则预示着病人出现复发或者远处转移[20]。Boban等[21]应用芯片技术分析了23个MTC病人的肿瘤标本后，提出血管浸润是MTC病人无病生存最好的预后指标，内皮生长因子和β-catenin是潜在性的预测指标，但需进一步研究。经过体内及体外实验研究结果提示：一些重要的蛋白如COX-1/2、Bcl-2a、Gli-1以及Bmi-1等可能成为MTC的治疗靶点。某些microRNA亦可作为MTC转移、预后的指标，以及治疗的靶点[22]。

对于怀疑有肿瘤复发或者转移的病人可行B超、CT等常规影像学检查明确有无病灶，若无阳性发现，可行PET/CT检查[23]。 PET/CT对MTC颈部、锁骨上和纵隔转移淋巴结检测的灵敏度和特异性均高于常规影像学检查，但PET/CT对于肝、肺等的微小转移灶效果不佳，对于该病人，可以采用选择性静脉导管插入术抽取相应部位的静脉血进行降钙素激发实验，灵敏度可达到90%。目前尚无任何一种单一方法可以确定MTC全身所有的复发灶和转移灶， PET/CT和选择性静脉导管插入术由于价格较高，可以作为一个诊断MTC的补充手段。MTC术后病人应常规口服优甲乐行替代治疗，以维持甲状腺功能在正常生理范围内。对于未将肿瘤完全切除，或者切缘阳性合并有淋巴结融合、浸出被膜累及周围组织受累的病人，可以在术后行颈部体外放疗。另外对于术后降钙素水平仍然高，但是未发现明确的转移灶的病人也可以行颈部体外放疗。

甲状腺髓样癌的预后总的来说是相对较好的，介于分化型甲状腺癌与未分化型甲状腺癌之间，10年生存率约为75%～85%，早期诊断，规范处理的甲状腺髓样癌10年生存率>90%[24-25]。影响预后的主要因素:年龄>40岁，男性，肿瘤的分级与肿瘤的范围，散发型甲状腺髓样癌的10年生存率低于家族型。肿瘤局限在甲状腺内的MTC病人，10年生存率为95.6%，肿瘤突出甲状腺或已发生局部淋巴结转移的病人，5年生存率75.7%。在明确诊断时已经发生远处转移的病人，10年生存率为40%[26]。

5 MTC术后复发的治疗

降钙素及CEA检测是MTC复发较敏感的指标。MTC术后约有50%的病人出现复发，当临床发现MTC术后病人降钙素与CEA异常升高，应警惕MTC复发的可能，经检查发现局部复发灶，只要能手术切除，尽可能切除病灶，有研究表明，再次手术治疗后约1/3病人体内降钙素水平会降到正常，但要注意再次手术适应证及转移病灶的评估[27]。如手术不能彻底清除病灶，尽可能减少肿瘤负荷，再次术后局部残留病灶可实施外放疗，有时也能取得意想不到的疗效[28]。对远处转移病灶，如系孤立的病灶，可以实施外放疗，对多发的转移病灶，可给予化疗等。

6 展 望

MTC在临床并不多见且恶性程度较高，由于其病因不同， MTC具有不同的临床表现类型。MTC可以产生降钙素和CEA等特征性的生化物质，对病情诊断及术后评估都具有一定的作用。目前本病的治疗缺乏多中心/前瞻性的循证医学方法来指导，仍是以手术治疗为主的综合治疗，而手术方式的选择及颈部淋巴结清扫范围等尚待进一步探讨和规范，对于进展期及复发性甲状腺髓样癌还需进一步的探讨和研究。其他治疗如生物靶向治疗虽然取得了一定的效果，但要更广泛应用于临床尚待进一步研究等，故多种治疗方法还要长期并存下去。

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Progression of surgical treatment for medullary thyroid cancer

XING Jin1，GUO Jing2

(1.MaternityandChildCareInstituteofDalianXigangDistrict,Dalian116021,China; 2.SurgeryCenter,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Medullary thyroid cancer (MTC) derives from thyroid parafollicular cells in histology and is a relatively uncommon malignant tumor, accounting for 3%～5% of all thyroid carcinomas. MTC cells can produce calcitonin and other endocrine active substances. The clinical manifestations may have diarrhea, flushing and other carcinoid syndrome or endocrine disorders. Total thyroidectomy is recommended for treatment. So its clinical symptoms and treatments are different from other types of thyroid carcinoma. This article will review the progression in surgical treatment of MTC.

thyroid neoplasm; medullary carcinoma;surgery treatment; progression

综 述

10.11724/jdmu.2015.01.23

邢 进(1975-)，男，辽宁大连人，副主任医师。E-mail:2847557172@qq.com

郭 京，实验师。E-mail:316625137@qq.com

R736.1

A

1671-7295(2015)01-0093-04

邢进， 郭京. 甲状腺髓样癌的外科治疗进展[J].大连医科大学学报，2015,37(1)：93-96.

2014-04-20；

2014-10-31)