血管内皮生长因子及血小板源生长因子家族与肺癌转移及预后关系的研究进展▲

赖春凤 程纬民

(1 广西中医药大学血液科，南宁市 530000，E－mail:770951005@qq.com;2 广西中医药大学第一附属医院血液科，南宁市 530023)

肺癌是常见的恶性肿瘤，大部分患者在发现时已发生全身多处转移，预后不良，病死率高。据美国癌症中心资料统计，ⅢA 期、Ⅳ期患者的5 年生存率仅为5%、1%。经血循环和淋巴结播散是其转移的重要途径。早在20 世纪70 年代美国科学家Folkman 即提出了“肿瘤新生血管理论”，认为肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤组织内部的新生血管生成，没有新生血管供养的肿瘤癌细胞会发生凋亡［1］。血管新生是从原有的血管网络基础上生成新的血管，这一过程受到严格的调控。在病理过程(如生长与转移等)，血管发生的调控处于失衡状态，肿瘤组织为了满足生长过程对营养和氧气的需要，会分泌大量的血管生成促进因子，从而打破这种血管调控因子的平衡，诱发新生血管的生成。随着研究的进展，许多与之相关的调节因子被鉴定出来，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、胎盘生长因子(PIGF)、转化生长因子－β(TGF－β)、血管生成素等。其中，VEGF 在淋巴管及血管生成方面起重要作用，是主要组成部分，目前已经获得普遍认可;PDGF 家族同样可以促进血管、淋巴管的新生，PDGF 家族还可以调节VEGF 的表达，二者在肺癌转移中起重要的调节作用。因此，本文对VEGF 及PDGF 家族在肺癌转移及预后的相关研究进展进行综述。

1 VEGF 及PDGF 家族与肺癌转移的关系

VEGF 早期亦称血管通透因子，于1989 年由Ferrara成功纯化与鉴定出来，为血管生成的主要调控因子，通过与内皮细胞表面上的特异性受体结合，能够刺激血管内皮细胞增殖，诱导血管生成、增加毛细血管的通透性和促进淋巴管生成。血管内皮生长因子家族包括VEGF－A、B、C、D、E 及PIGF 及其3 个酪氨酸激酶受体(VEGFR－1、VEGFR－2、VEGFR－3)。正常组织中VEGFR一般呈低表达，但在特殊的生理及病理过程中(肿瘤或创伤等)，VEGFR 可表达上调。VEGFR－1、VEGFR－2 主要在血管内皮细胞中表达，VEGFR－1 与VEGF 亲和力最高，但因其酪氨酸激酶活性最弱，VEGF 主要通过与VEGFR－2 结合来发挥其生物学作用。VEGFR－3 主要分布于淋巴内皮细胞，与VEGF－C、VEGF－D 结合，参与淋巴内皮细胞增殖及迁移。

1.1 VEGF 促进肺癌血行转移 VEGF 可以由多种细胞释放，其中，肿瘤、骨髓及间质细胞通过旁分泌的形式释放的VEGF 可以增加血管分支及促进异常血管生成［2］。血管内皮细胞释放的VEGF 则起到维持血管稳态的作用［3］。VEGF 的生物学效应是通过其特异的膜受体介导实现的。活化的受体激活一系列下游信号分子，如磷脂酶C－γ(PLC－γ)，蛋白激酶C(PKC)，磷脂酰肌醇－3－激酶(PI－3－K)，丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)等实现VEGF 的生物学效应。其中，VEGFR－2、VEGF－1 主要分布在血管内皮细胞中，可以与VEGF－A、VEGF－C、VEGF－D、VEGF－E 结合。VEGF 刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR－2 来实现。VEGF－B 仅对部分组织的血管生成具有促进作用，如VEGF－B 可以促进心脏血管生长［4］。而VEGF－A 在VEGF 家族中含量最为丰富，功能最强的，与VEGFR－2 结合发挥促进血管生成的作用，是最重要的促血管生成因子［5］。由于mRNA 的不同剪接，VEGF－A 拥有多种组织亚型，目前研究发现有10 个亚型:VEGF－121、VEGF－138、VEGF－145、VEGF－148、VEGF－162、VEGF－162b、VEGF－165、VEGF－183、VEGF－189 和VEGF－206。其 中，VEGF165 是主要的亚型，可促进新生血管活性，与肿瘤的增殖、侵袭和转移呈正相关。抑制VEGFR、VEGF－A 信号传导通路可以抑制血管生成［6］。研究发现，VEGF－A 或VEGFR－2 基因缺失会引起血管生成障碍导致胚胎早期死亡［7］。目前VEGFR－1 促进血管生成的机制尚不明朗［8］，有研究认为其通过诱导VEGF－A 与VEGFR－2 结合，从而发挥促血管形成的生物学作用［9］。PIGF 主要通过结合VEGFR－1 而产生生物学活性，PIGF 作为在肿瘤血管生成的作用未有一致的意见，一些研究者［10］认为，PIGF 能促进肿瘤新生血管形成;然而，另外一些学者［11］研究得出抑制PIGF 或者VEGFR－1 信号通路不能抑制肿瘤的生长及转移，也不能增强抗VEGF－A 药物的作用，认为PIGF 在肿瘤血管生成方面无明显作用。

1.2 VEGF 促进肺癌淋巴管转移 淋巴管系统在维持机体内环境稳态、免疫反应及肿瘤转移中起关键作用。VEGF 的亚型VEGF－C、VEGF－D 两者具有相似的N2 端和C2 端扩展区，具有相同受体和相似的生物学特性。VEGF－C、VEGF－D 与多种肿瘤的临床病理特征和预后密切相关。VEGFR－3 则主要表达在淋巴管内皮细胞，VEGF－C/D 通过与VEGFR－3 酪氨酸激酶受体结合，是促进淋巴管生成的主要调节因子［12］。VEGF－C/D 在胚胎发育早期可以调节血管生成，但它们的主要功能还是调节淋巴管［13］，包括对淋巴管增生的诱导及对淋巴细胞内皮进行有效的调节［14］。张利斌等［15］研究证实VEGF－C、VEGF－D 及其受体VEGFR－3 蛋白在肺癌中的表达显著增加。VEGF－C、VEGF－D、VEGFR－3 表达阳性率与微淋巴管密度正相关。肺癌患者VEGFR－3 表达增高，与淋巴管新生及淋巴结转移密切相关［16］。同时，VEGF－C、VEGF－D 与肺癌淋巴管浸润相关，其表达增高淋巴结转移发病率高［17］。Hirakawa 等［18］实验研究发现，VEGF－C 虽然不会促进原发肿瘤的生长，但可以在肿瘤发生转移前即促进前哨淋巴结淋巴管网的生成，加速肿瘤细胞的远处转移。表明VEGF－C 在致淋巴管生成及前哨淋巴结肿瘤转移的过程中起重要作用。Liersch 等［19］实验研究亦发现原发肿瘤通过分泌VEGF－C 可诱导前哨淋巴结的淋巴管增生，从而促进肿瘤的转移，与肺癌患者淋巴结转移分期相关［20］。尚立群等［21］通过肺癌裸鼠模型淋巴生成的基础研究，证实了重组人血管内皮抑素可通过抑制肺癌组织中VEGF－C、VEGF－D、VEGFR－3 的表达来抑制新生淋巴管形成，抑制肺癌的淋巴转移;同时可以减少肿瘤细胞经淋巴管进入血液循环。表明VEGF－C、VEGF－D、VEGFR－3 与肺癌淋巴结转移密切相关［22］。而VEGFA 主要促进血管生成，但研究表明，VEGF－A 还可以促进肿瘤淋巴管生成，其表达与肿瘤淋巴结转移呈正相关［23］。

1.3 PDGF 家族与肺癌血管、淋巴管转移的关系PDGF 由4 种多肽链A、B、C、D 以二硫键形成二聚体结构，目前已知PDGF 家族包括5 个同型或异型二聚体构成的成员:PDGF－AA、PDGF－BB、PDGF－AB、PDGF－CC 和PDGF－DD。血小板源生长因子受体(PDGFR)包括亚单位α 和β，每个亚单位由胞外配体结合区，跨胞膜区和胞内酪氨酸激酶活性结构区组成。当受体与配体结合后，可激活下游的细胞内分子，引起不同信号通路的级联反应。PDGF 信号通路参与血管、淋巴管的生成，与肺癌的侵袭转移密切相关。

在机体正常组织，PDGF 在胚胎生长发育，间质细胞增生，结缔组织的发展以及伤口愈合方面起作用;在肿瘤，PDGF 可以促进肿瘤细胞增殖，侵袭，转移和血管生成［24］。PDGF 信号传导通路可以通过多方面参与肿瘤细胞增殖和血管生成，其主要包括:(1)通过旁分泌信号通路募集和激活肿瘤相关成纤维细胞［25］;(2)促进血管周细胞的成熟［26］;(3)加强VEGF 在肿瘤生长及血管生成方面的作用［27］。林文俐等［28］研究发现PDGFR－β 在肺癌间质中的表达与癌相关成纤维细胞有关，与肿瘤淋巴管的形成密切相关;研究还发现肿瘤细胞PDGF－AA的表达与淋巴结转移相关［29］。周细胞是可以在肿瘤血管发展、稳定、成熟及重塑过程中发挥着重要作用的一类细胞。研究证明PDGF－BB 表达增高可以促进体内周细胞的募集，参与肿瘤血管重塑的过程［30］。而通过抑制PDGF－BB 信号，导致肿瘤血管周细胞的缺失引起肿瘤血管退化。抑制PDGFR－α 和PDGFR－β 通路可以减少周细胞的募集抑制肿瘤的生长［31］。证实PDGF 可以通过周细胞参与血管的生成调节。还有学者发现，PDGF－CC可以通过调节糖原合成酶激酶GSK3β 活性来调节肿瘤血管生成［32］。肉瘤样肺癌肿瘤细胞较肺癌肿瘤细胞具有更高的PDGFR－β 的拷贝数和免疫组化计分，说明PDGF－B 与PDGFR－β 的生物活性与可能与肺癌的组织亚型相关［33］。

1.4 PDGF 调节VEGF 的表达，促进肺癌血管生成PDGF 的三维结构域与VEGF 相似。研究表明，在肺癌中，PDGF－AA 是潜在的转化生长因子，它可以在肿瘤进展过程中调节VEGF 的表达，有助于肿瘤血管生成［27］。有研究发现，PDGF－DD 是一个潜在的转化生长因子，可使VEGF 表达上调，从而促进肿瘤血管的形成［34］。研究证实PDGF－CC 可以明显上调VEGF 的表达，PDGF－CC表达降低可以抑制VEGF 的表达［32］。说明PDGF 是一个潜在的转化因子，可以调控VEGF 表达，促进肿瘤血管的生成。

2 PDGF 及VEGF 与肺癌预后关系

VEGF 及PDGF 与肺癌的疾病分期及不良预后有关联，张利斌等［15］研究发现，Ⅲ期+Ⅳ期肺癌组织中VEGF－C、VEGF－D 和VEGFR－3 表达明显高于Ⅰ期+Ⅱ期的表达。Donnem 等［35］研究证实不同的促血管生成通路在不同分期肿瘤的进展和转移中所起的作用并不相同，肿瘤细胞中VEGFR－2、VEGFR－3 与T2a 期(3 cm ＜直径≤5 cm)肺癌患者预后有关，PDGF－B 与T2b 期(5 cm ＜直径≤7 cm)肺癌患者预后有关。PDGF－B(PDGF－BB 或PDGF－AB)和VEGFR－3 的共表达与肺癌不良预后有关［29］。PDGF－BB及VEGF－C 共表达与肺癌不良预后有关［34］。

3 结 语

目前研究证实VEGF、PDGF 及其家族可促进肺癌血管及淋巴管的新生，在肺癌的血行转移及淋巴管转移中有重要作用，具有促进肺癌快速生长、局部侵袭和远处转移的作用，是影响肺癌预后的主要不利因素。通过研究PDGF 及VEGF 家族在肺癌新生血管、淋巴管生成中的分子机制，对了解肿瘤发展、转移起有重要意义。目前，血管生成已成为抗癌治疗研究中的热点，以VEGF为靶点的抗血管生成药物已应用于多种肿瘤的临床治疗并取得一定效果，而PDGF 可以调节VEGF 的表达来促进肿瘤血管生成，通过对PDGF 调节VEGF 表达的进一步研究，可以为临床多靶点靶向药物的研发及靶向治疗药物的联合应用打开新的思路。

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