人成纤维细胞生长因子21研究进展

陈 程 综述，李双庆 审校

（华西医院全科医学科，四川成都 610041）

人成纤维细胞生长因子21研究进展

陈 程 综述，李双庆 审校

（华西医院全科医学科，四川成都 610041）

FGF21； FGF受体； βKlotho； 代谢性疾病； 代谢调节

人成纤维细胞生长因子21（FGF21）是参与代谢调节的一种蛋白质，因为能纠正多种代谢异常，被认为是一种潜在的治疗代谢性疾病的新药。近来关于其作用机制的研究取得了显著进展。然而，FGF21调节代谢异常的确切机制仍不明确。本文就FGF21的作用、药理机制、分子学特征等研究进展综述如下。

1 FGF21的表达及作用

1.1 FGF21的表达 FGF21前体由209个氨基酸组成，成熟的FGF21由181个氨基酸组成，N－末端有特殊的信号肽［1－3］。2000年，人类首次在小鼠体内检测到FGF21基因转录产物，随后成功克隆获得FGF21编码基因［2－5］。虽然已在肝脏和脂肪组织中检测到FGF21 mRNA，但FGF21基因表达的动态调节表明其可能有更广泛的组织特异性分布［3］。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）通过严密、直接和组织特异性的调控来调节FGF21基因转录。PPARα能诱导肝脏表达FGF21，PPARγ能提高脂肪组织中FGF21 m RNA的水平，且PPARα 和PPARγ激动剂会影响循环中的FGF21水平。使用PPARα激动剂非诺贝特的患者体内FGF21水平增加，而在PPARα缺陷动物体内，此作用显著减弱［2］。FGF21的活性极度依赖于N－末端和C－末端的完整性。与野生型相比，N－末端或C－末端缺失的FGF21突变体活性降低了近100倍；删除N－末端10个氨基酸或C－末端15个氨基酸，FGF21则失活。C－末端缺失的FGF21突变体活性降低，且结合βKlotho的能力下降，所以C－末端除了活化纤维生长因子受体（FGFR），可能还介导FGF21 与βKlotho的相互作用。与此相反，N－末端缺失只降低FGF21突变体的活性而不影响其和βKlotho的结合，表明N－末端只参与FGFR的活化［6－8］。

1.2 FGF21的作用 FGF21能诱导脂肪组织、胰腺和肝脏起源细胞的多种信号通路和功能活动。在脂肪细胞中，FGF21能激活非胰岛素依赖的葡萄糖吸收，促进脂肪形成［9－10］；在胰岛细胞和INS－1E细胞中，FGF21能抑制葡萄糖介导的胰高血糖素释放，刺激胰岛素的产生，并防止胰岛细胞凋亡［11－12］。此外，FGF21还能激活外分泌胰腺细胞和肝细胞的信号通路，抑制肝糖原输出［13］。大多数人成纤维细胞生长因子（FGF）有很强的促生长作用，一些初级永生化细胞对经典的FGF很敏感，但FGF21并不引起这些细胞增殖［12］。且缺乏证据证明FGF21转基因动物，以及暴露于FGF21的动物细胞增殖能力增加。用FGF21直接刺激脂肪细胞，可引起小鼠和人脂解代谢衰减［14－16］。

1.2.1 对血糖及胰岛细胞的作用 在给予糖尿病模型小鼠FGF21治疗前，平均空腹血糖水平高出正常血糖水平2倍，分别以30、100、300μg/kg FGF21静脉治疗6周后，各组小鼠空腹血糖水平分别下降12.6%、31.1%、41.2%。db/db小鼠接受FGF21（11μg/kg·h）皮下注射8周后，与对照组相比，血糖水平下降42%，胰岛素水平升高132%。胰岛素染色显示胰岛内胰岛素增加，故FGF21组小鼠血清胰岛素水平更高。行胰腺组织切片检查，与对照组相比，FGF21组小鼠胰腺β细胞增加280%［17］。

1.2.2 脂代谢的作用 以高脂饮食喂养小鼠6周，同时给予治疗组小鼠10 mg/kg FGF21静脉或皮下注射。组织学检查发现，对照组小鼠肝细胞内存在大量脂滴，而FGF21治疗组小鼠肝细胞内未发现明显的脂滴。另分别以0.1、1、10 mg/kg FGF21治疗高脂饮食小鼠6周后，发现肝内三酰甘油比对照组分别减少33.1%、69.5%、85.1%，肝内胆固醇分别减少35.9%、75.0%、73.4%，血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平分别减少50.2%、60.5%、66.3%，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平分别减少66.9%、82.3%、87.9%，血清碱性磷酸酶（ALP）水平分别减少36.6%、53.5%、57.7%［18］。FGF21能降低低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平。Smith等［17］分别给予猴子30、100、300μg/kg FGF21静脉注射6周后，与对照组相比，FGF21组猴子体内低密度脂蛋白分别降低10%、21%、28%，高密度脂蛋白分别升高29%、60%、79%。FGF21能降低心血管风险。以300μg/kg FGF21静脉治疗猴子64 d后，与对照组相比，FGF21组小鼠C反应蛋白降低87.0%，RANTES降低25.1%，白细胞介素－18降低70.7%，Ⅶ因子降低35.9%。

1.2.3 对体质量的作用 Smith等［17］分别给予猴子30、100、300μg/kg FGF21静脉注射6周后，与对照组相比，体质量分别降低1%、2.5%、4%。

1.2.4 对骨代谢的作用 FGF21转基因小鼠体内FGF21水平比野生型小鼠高5倍，而胫骨组织学检查显示FGF21转基因小鼠的骨小梁比野生型小鼠明显减少；与野生型相比，FGF21转基因小鼠骨容量/组织容量下降51%，骨表面下降55%，骨小梁数下降27%，骨小梁厚度下降36%，骨表面/骨容量增加60%，骨小梁间距增加63%，组织矿物质密度下降79.3%，骨矿物质密度下降3.9%，而骨髓脂肪细胞量增加75%。胫骨mRNA表达分析显示，成骨特定基因减少，其中成骨相关转录因子抗体减少48%，骨钙素减少37.5%；但成脂特定基因增多，其中PPAR－γ2升高243%，脂联素升高97%；破骨细胞分化因子mRNA/破骨细胞抑制因子mRNA升高136%，说明骨再吸收增加可能是由破骨细胞分化因子效力增加引起的。这些结果表明，骨形成减少和骨再吸收增加共同导致了FGF21转基因小鼠骨量减少［13］。

2 FGF21的作用机制

2.1 分子作用机制 与典型的FGF类似，FGF21通过激活FGFR启动下游信号通路，而FGFR的激活则依赖Ⅰ型跨膜蛋白βKloth，故FGF21通过βKloth与FGFR结合形成的FGF21受体复合物起作用。因为FGFR和βKlotho在受体活化过程中具有不同的作用，故其单独存在时受体无功能，当两者同时存在时受体才具有功能。而且，由于FGF21只在βKlotho表达时才能激活FGFR，βKlotho有效地成为“总开关”，决定FGF21靶细胞和靶器官的分布。βKlotho分部在肝脏、胰腺和脂肪组织中，通过不同的途径参与代谢调节，使FGF21在靶细胞和靶组织中成为一种多效因子［14］。具体来说，βKlotho是直接结合FGF21的适配器样分子，而FGFR是FGF21受体复合物的活性亚单位。将βKlotho引入对FGF21不敏感的细胞中，βKlotho的表达能恢复细胞对FGF21的反应性；用PPARγ激动剂诱导βKlotho表达，能增加3T3－L1脂肪细胞对FGF21的敏感性；而siRNA介导的βKlotho功能的破坏会阻断FGF21的活性［16］。

2.2 药理作用机制 FGF21作为胰岛素敏感剂发挥其降血糖作用。FGF21能直接调节胰岛素分泌，有效降低体内胰岛素水平，提高胰岛素敏感性并逆转糖尿病动物的胰岛素抵抗［4］。胰岛素还可反馈性影响FGF21信号通路，使成肌细胞、脂肪细胞及过表达AKT1的小鼠肌肉内FGF21水平升高［9］。

肝脏和脂肪组织中的FGF21效应构成降血脂和抗肥胖作用的基础，能明显降低三酰甘油水平［2］。在肝脏中，给予FGF21能导致基因表达的变化，从而增加游离脂肪酸氧化，抑制脂肪从头合成，增加解偶联蛋白和PGC1α水平［3］。实验表明，给予FGF21的小鼠比对照组能量消耗率更高［5］。给敲除FGF21基因的小鼠饲喂生酮饮食，结果与对照组相比，出现明显的脂肪肝和体质量增加［7］。

FGF21引起的贪食提示其能通过中枢调节摄食行为，可能与FGF21使促进食欲的神经肽AGRP和NPY释放增多有关，结合FGF21能穿透下丘脑血－脑屏障及下丘脑中存在βKlotho、FGFR，提示FGF21能直接靶向作用于大脑的某些区域［13］。

当2型糖尿病患者和健康者行口服糖耐量试验（OGTT）时，体内FGF21短时间内不会升高，而2型糖尿病组比对照组FGF21水平升高慢，其在180 min时升高，对照组在120 min时即开始升高，说明FGF21对血糖的快速调节无明显作用。给予二甲双胍治疗1周后，2型糖尿病患者及对照组体内FGF21水平均显著下降。FGF21能提高脂肪细胞的AMPK磷酸化水平和GLUT1 mRNA水平，二甲双胍即作用于AMPK通路及转运GLUT1来增强FGF21的功能，减轻FGF21抵抗，提高糖耐量及胰岛素敏感性，降低FGF21水平。再将2型糖尿病患者分为男、女两组，经过1周的二甲双胍治疗后，女性组OGTT各个时间点FGF21水平均下降，而以上情况在男性组未观察到，此原因尚不明确，还需要行进一步研究［8］。

3 FGF21的应用

3.1 生理状态下的FGF21 FGF21在机体适应饥饿的生理过程中起关键的调节作用。当禁食或给予高脂、低碳水化合物的生酮饮食时，动物体内FGF－21水平大幅升高［4］。而缺乏FGF21导致体内酮体减少，并促进脂肪肝、高三酰甘油血症和胰岛素抵抗的发展。鉴于生酮作用是禁食时的生理反应，所以提出FGF21能充当“饥饿”或“生酮”激素［10］。当缺乏胰高血糖素受体时，体内FGF21水平及机体糖耐量急剧升高［11］。因H2能间接调控FGF21基因的转录，故饮用含有H2的水能提高FGF21的表达［4］。

3.2 FGF21与代谢性疾病的关系 动物和人类在健康和疾病状态下血清FGF21水平不同，表明FGF21的功能异常可能与代谢性疾病相关。糖尿病、肥胖、高三酰甘油血症及非酒精性脂肪肝患者血清FGF21水平比对照组平均高1.5～2倍；肾功能不全的患者体内出现FGF21蓄积；而神经性厌食症所致长期营养不良的患者体内FGF－21水平降低［2－3，5］。血清FGF－21水平与2型糖尿病患者体内空腹血糖、胰岛素水平、胰岛素敏感指数相关，还与肥胖、腰围、体质量指数、三酰甘油、高密度脂蛋白及肌酐水平相关。以上情况在健康个体中未观察到［9］。同时过表达人和鼠FGF21的小鼠表现出高度相似的代谢表型，如降低血糖、血清胆固醇和三酰甘油水平，提高胰岛素敏感性和葡萄糖吸收率；过表达人FGF21的小鼠体质量及体脂均减少；而过表达鼠FGF21的小鼠，尽管代谢正常但出现肥胖和反应迟钝的状态［6］。在动物模型中，给予FGF21能有效地治疗各种代谢异常，这似乎与此类患者体内FGF21水平升高相矛盾，但类似疾病引起的高胰岛素血症和高瘦素血症提示，代谢受损时，FGF21水平上升可能是其代偿机制被激活或产生了“FGF21抵抗”［15］。

3.3 FGF21与肿瘤的关系 研究表明，过表达FGF21的小鼠生育能力和出生率均正常，并且这些小鼠从出生到死亡都没有肿瘤形成或出现其他任何明显的异常［10］。此外，用二乙基亚硝胺诱导过表达FGF21小鼠和对照组小鼠致癌的研究表明，FGF21在肝脏的特异性表达能延迟肝脏肿瘤的发生［12］。以上研究表明，长期暴露于FGF21不仅不会致癌，并且在某些情况下，如癌症的早期阶段可能还可以抑制肿瘤形成。

4 FGF21未来研究方向

近年来，在FGF21研究领域取得了长足进步，但关于其生物学及治疗作用方面仍存在一些问题，例如特定FGFR变异是否能传递FGF21信号。研究FGFR的激活机制，能促进FGF21的药物研发，并对FGF21治疗提供更好的策略。但FGFR家族结构复杂，表达方式类似，以及实验仪器区分FGFR的实用性较差，都给研究造成了相当大的阻力［17］。

基于FGF21丰富的免疫化学性，故认为其具有“激素”功能，但要成为真正的激素而被全身利用，需要有生物活性，而此观点尚未得到证实［1］。此外，目前在技术上很难证实FGF21具有跨组织通信的能力，所以认为其主要在被分泌的组织中表达，如肝脏、胰腺和脂肪组织［7］。FGF21可能以自分泌/旁分泌的方式起作用［17］。

尽管决定FGF21活性的几种因素已经明确，但目前尚不清楚他们到底在多大程度上影响FGF21的药理学机制［11］。因为FGF21的一些药理属性与PPAR激动剂在很大程度上相类似，所以研究FGF21和PPAR通路之间的共同点有很重要的意义［15］。

阐明FGF21和代谢性疾病病理生理的关系，以及FGF21抵抗的机制也能为探索FGF21的治疗潜力提供有用信息。目前正在进行的FGF21相关临床试验将为确定FGF21的疗效提供有力的临床证据［11］。

5 小 结

人成纤维细胞生长因子21（FGF21）作为人成纤维细胞生长因子（FGF）家族中特殊的一员，具有许多内分泌功能，其有利于代谢调节，是治疗心血管疾病、肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的潜在新药。FGF21在肝脏、胸腺、胰腺、肌肉和脂肪组织等广泛分部，受PPARs调节，并通过βKloth与FGFR结合形成的FGF21受体复合物起作用。禁食或给予高脂、低碳水化合物，及糖尿病、肥胖、高三酰甘油血症等代谢性疾病患者体内FGF21均升高。FGF21能降低体质量、血糖、血清胆固醇和三酰甘油水平，提高血清胰岛素水平、胰岛素敏感性和葡萄糖吸收率。但FGF21的临床治疗潜力有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.10.048

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1673－4130（2015）10－1428－03

2015－01－19）

陈程，女，住院医师，主要从事全科医学研究。