谷胱甘肽硫转移酶M1 基因多态性与非肿瘤类疾病风险关系——来自Meta 分析的国际文献全面调研

翟俊霞 朱芳华 狄岩 刘斯文

谷胱甘肽硫转移酶(Glutathione S-transferases ，GSTs)是参与各种内源和外源性反应物解毒的二相酶家族，它催化谷胱甘肽与致癌物、细胞毒性物、环境毒素、活性氧化物产生的DNA 加合物等亲电子化合物结合，从而达到解毒的效应［1］。GSTM1 基因是GSTs 中编码Mu 类的基因之一，它位于染色体1p13.3 包含10个外显子。GSTM1 基因多态性最常见的变异体是纯合子缺失(空白基因型)。有研究提示空白基因型与GSTs 酶活性丧失相关，升高了细胞生成破坏的脆性，导致其与各种疾病的易感性相关［1］。Meta 分析从所有的合格研究中合并数据，降低了随机误差，从潜在的基因相关性中得到了精确的估计，扩大了样本量，解决了各个研究结果的不一致性［2］。因此，Meta 分析已成为这方面的高等级证据。本文通过对相关的Meta 分析的国际文献进行调研，全面总结出GSTM1 空白基因与各种非肿瘤类疾病易感性的关系。

1 检查策略

本文检索PubMed、Embase 和Web of Science 三大国际数据库谷胱甘肽硫转移酶M1(GSTM1)基因多态性与非肿瘤类疾病风险关系Meta 分析的文献，检索策略为:(“glutathione S-transferase”or“GST”or“glutathione transferase M1”or“glutathione transferase mu 1”or“glutathione S transferase M1”or“glutathione S transferase mu 1”or“GSTM”or“GSTM1”)and(“polymorphism”or“polymorphisms”or“genetic polymorphism”or“DNA polymorphism”or “genotype”or “genotype heterogeneity”or“genetic heterogeneity“or“genotype variation“or“genetic variation“)and(“Review Literature“ or “systematic review“ or “meta-analysis“ or“pooled analysis“or“HuGE review“)not(“cancer”or“tumor”or“tumour”or“neoplasm”or“carcinoma”or“glioma”or“meningioma”or“adenoma”or“leukemia”or“myelodysplastic syndrome”or“ lymphoma”or“osteosarcoma”or“melanoma”)。截止到2015 年2 月23 日，经去重、筛选，对得到国际发表的Meta 分析文章进行全面的文献调研。采用样本量最大的结果进行总结，必要时对比列出，以期对国际发表的GSTM1 基因多态性与多种非肿瘤类疾病风险关系Meta 分析结果有更全面的认识。

2 免疫性疾病

2.1 风湿性关节炎 2013 年，Ji 等［3］发表了这方面样本量最大的Meta 分析，提示总体上(9 项研究，病例组4 636 例和对照组3 916 例，OR［95% CI］=1.11［0.93 －1.32］)、高 加 索 人［OR(95% CI)= 1.02(0.85 －1.23)］、亚洲人［OR(95%CI)=1.23(0.73 ～2.09)］GSTM1 空白基因与风湿性关节炎发病风险上无统计学意义的相关性，而东亚人［OR(95% CI)=1.54(1.15 ～2.04)］GSTM1 空白基因升高了风湿性关节炎的患病风险。

2.2 系统性红斑狼疮 2015 年，Lu 等［4］发表的Meta分析，提示总体上(11 项研究，病例组1 850 例和对照组2 826 例，OR(95%CI)=1.06(0.86 ～1.31)、欧洲人［OR(95%CI)=0.81(0.64 ～1.03)］、亚洲人［OR(95%CI)=1.18(0.87 ～1.61)］、非洲人［OR(95%CI)=1.18(0.69 ～2.02)］GSTM1 空白基因与系统性红斑狼疮发病风险上无统计学意义的相关性，而东亚人［OR(95%CI)=1.32(1.04 ～1.69)］GSTM1 空白基因升高了系统性红斑狼疮的患病风险。

2.3 白癜风 2014 年，Lu 等［5］发表的Meta 分析，提示总体上(6 项研究，病例组1 358 例和对照组1 673例，OR=1.59，95% CI =1.21 ～2.08)、东亚人(OR =1.71，95% CI =1.12 ～2.63)GSTM1 升高了白癜风患病风险，而地中海人(OR = 1.40，95% CI =0.94 ～2.0)GSTM1 空白基因与白癜风患病风险无统计学意义的相关性。

2.4 哮喘 2013 年，Piacentini 等［6］发表了关于GSTM1 多态性与哮喘关系到目前样本量最大的Meta分析，提示总体上(35 项研究，病例组6 661 例和对照组17 220 例，OR=1.12，95 %CI=0.99 ～1.26)、各人种(包括欧洲人、亚洲人、土耳其人、地中海非洲人)均无统计学意义的相关。关于儿童哮喘，Li 等［7］发表了相关的Meta 分析，提示总体上［19 项研究，总人数23 937人，OR(95%CI)=1.17(1.03 ～1.34)］、高加索人［OR(95%CI)=1.16(1.07 ～1.27)］、非洲人［OR(95%CI)=1.92(1.35 ～2.74)］的GSTM1 空白基因升高了儿童哮喘的发病风险，而亚洲人［OR(95%CI)=0.89(0.79 ～1.01)］无统计学意义的相关。

3 妇科疾病

3.1 宫颈损伤 2011 年，Sui 等［8］发表的Meta 分析，总体上［20 项研究，病例组1 423 例和对照组2 415例，OR(95%CI)=1.27(1.07 ～1.52)］、东南亚人［OR(95%CI)=1.97(1.44 ～2.71)］均提示GSTM1空白基因升高了宫颈损伤的风险;而高加索人［OR(95%CI)=0.96(0.79 ～1.17)］、东北亚人［OR(95%CI)=1.28(0.94 ～1.73)］、其他人种［OR(95%CI)=1.09(1.79 ～1.50)］GSTM1 空白基因与宫颈损伤无统计学意义的相关性。按损伤程度，GSTM1 空白基因升高了低等级内皮损伤［OR(95%CI)=1.37(1.05 ～1.77)］的风险;而与高等级内皮损伤［OR(95%CI)=1.26(0.90 ～1.75)］和浸润性宫颈癌［OR(95%CI)=1.20(0.99 ～1.46)］无统计学意义的相关性。

3.2 子宫内膜炎 2014 年，Zhu 等［9］发表了关于这方面样本量最大的Meta 分析，总体上(25 项研究，病例组3 330 例和对照组3 959 例，OR = 1.54，95% CI= 1.30 ～1.83)、亚 洲 人(OR = 1.52，95% CI =1.21 ～1.91)、欧洲人(OR = 1.58，95% CI =1.19 ～2.09)均提示GSTM1 空白基因升高了子宫内膜炎的患病风险。

4 孕产相关疾病

4.1 先兆子痫 2011 年，Anvar 等［10］发表的Meta 分析提示总体上［5 项研究，病例组515 例和对照组702例，OR(95% CI)=0.85(0.66 ～1.10)］、高加索人［OR(95%CI)=0.73(0.53 ～1.01)］GSTM1 空白基因与先兆子痫无统计学意义的相关性。

4.2 早期流产 2013 年，Nair 等［11］发表的Meta 分析提示总体上(8 项研究，病例组1 071 例和对照组1 205例，OR= 1.24，95% CI = 1.04 ～1.48)GSTM1 空白基因升高了早期流产的风险。

5 男性疾病

5.1 良性前列腺增生症 2013 年，Choubey 等［12］发表的Meta 分析，提示总体上(6 项研究，病例组888 例和对照组793 例，OR = 2.083，95% CI = 1.375 ～3.156)GSTM1 空白基因升高了良性前列腺增生症的风险。

5.2 男性不育症 2013 年，Wu 等［13］发表了这方面样本量最大的Meta 分析，提示总体上［17 项研究，病例组3 726 例和对照组2 744 例，OR(95%CI)=1.39(1.14 ～1.70)］、亚洲人［OR(95%CI)=1.51(1.13 ～2.01)］、高加索 人［OR(95% CI)= 1.24(1.00 ～1.52)］GSTM1 空白基因均升高了男性不育症的患病风险。

6 眼科疾病

6.1 老年性白内障 2015 年，Liao 等［14］发表了这方面样本量最大的Meta 分析，提示总体上［15 项研究，病例组3 165 例和对照组2 105 例，OR(95% CI)=1.161(0.863 ～1.563)］、亚洲人［OR(95% CI)=1.372(0.786 ～2.396)］、高加索人［OR(95%CI)=1.053(0.726 ～1.526)］GSTM1 空白基因均与老年性白内障的发病风险均无统计学意义的相关。

6.2 青光眼 原发性开角型青光眼是青光眼的主要类型。关于原发性开角型青光眼，2013 年Lu 等［15］发表了到目前样本量最大的Meta 分析，提示总体上［14项研究，病例组1 711 例和对照组1 537 例，OR(95%CI)=1.19(0.82 ～1.73)］、高加索人［OR(95%CI)=1.13(0.69 ～1.84)］、拉丁美洲人［OR(95% CI)=1.09(0.62 ～1.92)］GSTM1 空白基因与原发性开角型青光眼的发病风险无统计学意义的相关，而东亚人［OR(95%CI)=1.41(1.04 ～1.90)］升高了其发病风险。关于其他类型的青光眼，2013 年Yu 等［16］的亚组分析中提示［纳入4 项研究，OR(95% CI)= 1.64(0.82 ～3.28)］GSTM1 空白基因与其他类型青光眼的发病风险无统计学意义的相关。

7 消化系统疾病

7.1 酒精性肝疾病 2011 年，Marcos 等［17］发表了相关的Meta 分析，得出有酒精性肝疾病的嗜酒者与健康人的比较［14 项研究，病例组1 530 例和对照组2 695例，OR(95%CI)=1.09(0.87 ～1.37)］提示GSTM1空白基因与其患病风险无统计学意义的相关。

7.2 抗结核药诱导的肝中毒 2013 年，Tang 等［18］发表了这方面到目前样本量最大的Meta 分析，提示总体上［13 项研究，病例组963 例和对照组1 953 例，OR(95%CI)=1.50(1.15 ～1.95)］、中国人［OR(95%CI)=1.82(1.38 ～2.40)］GSTM1 空白基因升高了抗结核药诱导的肝中毒的风险;而其他人种［OR(95%CI)=0.98(0.71 ～1.35)］无统计学意义的相关。

7.3 慢性胰腺炎 2015 年，Zhong 等［19］发表的Meta分析提示总体上(6 项研究，病例组650 例和对照组1 382例［OR(95%CI)=1.02(0.93 ～1.12)］GSTM1空白基因与慢性胰腺炎发病风险无统计学意义的相关。

7.4 炎性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD) 炎性肠病可分为克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。2014 年，Broekman等［20］发表的Meta 分析提示，GSTM1 空白基因与克罗恩病［6 项研究，病例组1 613 例和对照组3 277 例，OR(95%CI)=1.08(0.84 ～1.39)］、溃疡性结肠炎［8项研究，病例组1 759 例和对照组4 098 例，OR(95%CI)=1.35(0.89 ～2.03)］的发病风险无统计学意义的相关。

8 认知疾病

8.1 阿尔茨海默病 2015 年，Wang 等［21］发表的Meta 分析提示总体上［8 项研究，共2 031 人，OR(95%CI)=1.34(1.10 ～1.64)］、高加索人［OR(95%CI)=1.35(1.07 ～1.69)］GSTM1 空白基因升高了阿尔茨海默病的发病风险，而亚洲人［OR (95% CI)=1.15(0.56 ～2.36)］无统计学意义的相关性。

8.2 帕金森病 2014 年，Wang 等［22］发表的Meta 分析提示总体上［16 项研究，病例组3 296 例和对照组5 014例，OR(95%CI)=1.13(1.03 ～1.24)］、高加索人［OR(95%CI)=1.16(1.04 ～1.29)］、美洲印第安人［OR(95%CI)=1.33(1.02 ～1.74)］GSTM1 空白基因升高了帕金森病的发病病风险，而亚洲人［OR(95%CI)=0.89(0.7 ～1.12)］无统计学意义的相关性。

8.3 精神分裂症 2012 年，Nunokawa 等［23］发表的Meta 分析提示亚洲人［4 项研究，共2 185 人，OR(95%CI)=1.41(1.03 ～1.92)］GSTM1 空白基因升高了精神分裂症的发病风险。

9 循环系统疾病

9.1 冠心病 2014 年，Zhou 等［24］发表了这方面样本量最大的Meta 分析，提示总体上［26 项研究，病例组13 929 例和对照组33 667 例，OR(95% CI)=1.35(1.00 ～1.83)］GSTM1 空白基因升高了冠心病的发病风险，而高加索人［OR(95% CI)= 1.36(0.96 ～1.92)］、亚洲人［OR(95%CI)=1.28(0.91 ～1.80)］均无统计学意义的相关性。

9.2 高血压 2014 年，Eslami 等［25］发表的Meta 分析提示总体上［15 项研究，病例组2 040 例和对照组2 462例，OR(95%CI)=1.22(1.08 ～1.39)］GSTM1空白基因升高了高血压的发病风险。

10 其他疾病

10.1 慢性阻塞性肺疾病 2009 年，Smolonska 等［26］发表这方面到目前最大样本量的Meta 分析，提示总体上［14 项研究，病例组2 130 例和对照组4 263 例，OR(95%CI)=1.30(1.07 ～1.57)］、高加索人［OR(95%CI)=1.32(1.04 ～1.68)］GSTM1 空白基因升高了慢性阻塞性肺疾病的发病风险，而亚洲人［OR(95%CI)=1.24(0.85 ～1.8)］无统计学意义的相关性。

10.2 糖尿病 2013 年，Yi 等［27］发表了这方面样本量最大的Meta 分析，提示总体上［10 项研究，共7 054人，OR(95%CI)= 1.59(1.14 ～2.22)］、2 型糖尿病总体上［OR(95%CI)=1.90(1.37 ～2.64)］、2 型糖尿病亚洲人［OR(95%CI)=1.72(1.17 ～2.54)］、2 型糖尿病高加索人［OR(95%CI)=3.71(2.06 ～6.70)］、2型糖尿病非洲人［OR(95%CI)=1.84(1.05 ～3.23)］GSTM1 空白基因均升高了其发病风险，而与1 型糖尿病［OR(95%CI)=0.84(0.66 ～1.07)］的发病风险无统计学意义的相关性。

10.3 噪声相关性听力损失 2014 年，周思静等［28］发表了这方面的Meta 分析，提示总体上(5 项研究，听力损失组914 例，对照组885 例，OR =1.37，95%C1 =1.13 ～1.66)、中国人(OR = 1.5，95% CI = 1.2 ～1.86)GSTM1 空白基因均升高了噪声相关性听力损失的风险。

总体上GSTM1 空白基因升高了患病风险的非肿瘤类疾病有:白癜风、儿童哮喘、宫颈损伤、子宫内膜炎、早期流产、良性前列腺增生症、男性不育症、抗结核药诱导的肝中毒、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、冠心病、高血压、慢性阻塞性肺疾病、2 型糖尿病、噪声相关性听力损失;GSTM1 空白基因与患病风险无统计学意义相关的非肿瘤类疾病有:风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、先兆子痫、老年性白内障、青光眼、酒精性肝疾病、慢性胰腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1 型糖尿病。人种是基因多态性与疾病关系的一大影响因素，为此本文也总结了各个人种对于各种非肿瘤类疾病的易感性，较为全面的反应了GSTM1 与各种非肿瘤类疾病的相关关系。

由于本研究最后的检索日期为2015 年2 月23日，在这个日期以后发表的Meta 分析未包含到本文内。另外，Meta 分析本身也有其局限性，各个原始研究存在临床异质性，病人和对照组的年龄和性别特征、对照组的来源、发表性偏倚等都会影响其结果。由于各种疾病的致病因素存在复杂性，各种遗传因素包括多种基因的相互作用、环境和饮食等因素的相互作用都是客观存在的，单一的GSTM1 基因多态性无法全面解释这些作用。尽管存在以上局限性，本文全面总结的GSTM1 基因多态性与多种非肿瘤类疾病相关性的Meta 分析结果，为研究其发病风险提供了遗传方面的其中一条线索。

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