侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎诊治进展

王洪飞，熊华蓉，综述 褚莉萍，审校

真菌性鼻－鼻窦炎(fungal rhino－sinusitis，FRS)的发病率近年来有增加的趋势。真菌使人体致病一方面与机体自身有关，另一方面与真菌特有的生物学特性有关系［1］。真菌在鼻窦内发病必然存在全身性因素和局部因素。全身因素包括机体慢性消耗性疾病、严重的营养不良、免疫机能下降或长期滥用抗生素及激素类药物等;局部因素包括鼻腔及鼻窦结构畸形，影响鼻窦通气引流，慢性炎症的刺激，外伤性的损害等［2］。2011年，Mulligan［3］等研究的维生素D 缺乏会对免疫系统造成不利的影响，从而导致真菌性鼻－鼻窦炎的发生。由于侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎(invasive fungal rhino－sinusitis，IFRS)是FRS 中比较严重的亚型，其死亡率高，越来越受到重视。真菌性鼻－ 鼻窦炎分为非侵袭性和侵袭性两大类［4］。侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎又分为急性侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎(acute invasive fungal rhino－sinusitis，AIFRS)和慢性侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎(chronic invasive fungal rhinosinusitis，CIFRS)两种类型;非侵袭性真菌性鼻窦炎分为变应性FRS 和真菌球两种类型［5］。DeShazo(1997)出的分类中，IFRS除了AIFRS 和CIFRS 两种类型外，还有一种肉芽肿型侵袭性真菌性鼻窦炎(granulomatous invasive fungal rhinosinusitis，GIFRS)，这一类型曾经被认为是慢性侵袭性真菌性鼻窦炎的一种。现就FRS 诊治进展作一综述如下。

1 真菌性鼻－鼻窦炎的诊断方法

1.1 诊断标准 IFRS 是侵袭性真菌感染(invasive fungalin fection，IFI)的一种，侵袭性真菌感染的发病率不断升高，2001－2010年法国侵袭性真菌感染的发病率每年增加1.5%、死亡率每年增加2.9%(P 值均＜0.001)，念珠菌、侵袭性曲霉菌和毛霉菌感染每年增加了7.8%、4.4%、7.3%［6］。基于CDC和国家健康安全网(NHSN)的数据显示，念珠菌已成为院内感染第五位的病因，以及第四位血流感染的病因［7］。由于IFI缺乏特征性的临床表现、体征、实验室检查指标，早期诊断非常困难［8］。2007年中国侵袭性真菌感染工作组织对发生于鼻及鼻窦IFI 的诊断标准达成共识:主要诊断标准是影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(鼻窦侵蚀或感染突入临近部位及颅底基底部位的广泛破坏)。次要标准包括:(1)上呼吸道症状(流涕，鼻塞等)。(2)鼻溃疡、鼻粘膜结痂、鼻出血。(3)眶周肿胀。(4)上颌窦压痛。(5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。微生物学标准为鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查，或培养呈真菌阳性。

1.2 共识 国际人类和动物真菌协会(international society for human and animal mycology，ISHAM)，2008年在印度昌迪加尔成立真菌性鼻窦炎工作小组，对以下几个问题达成一致:(1)有关FRS 命名，建议以“真菌性鼻－鼻窦炎”代替“真菌性鼻窦炎”更为合适。(2)AIFRS 和CIFRS 病程分别为1 个月以内和3 个月以上，介于1 个月和3 个月之间的少数病例可以用亚急性IFRS 来诊断。(3)GIFRS 与CIFRS 病程都在3 个月以上，具有不同的病理和临床表现，是不是同一个疾病尚无定论［9］。

1.3 临床表现 CIFRS，病程至少4 周以上，可达数年，多见于免疫低下或缺陷者，其早期的病程、临床表现和鼻窦CT 特征与NIFRS 相似，与NIFRS 不易鉴别。临床症状可表现为鼻塞、鼻腔异味、流脓涕、血涕、头痛、面部疼痛、麻木、牙痛等［10］，典型的症状往往出现于病变向周围邻近组织侵袭时，可以发生于感染数月或数年后。有时首发症状仅表现为无痛性及进行性一侧眼球突出，或一侧偏头痛。鼻内镜检查似慢性鼻－鼻窦炎表现，中鼻道或总鼻道见粘稠脓涕，或脆而易出血的肉芽组织，或可见黄色、黑色痂块覆盖于黏膜表面。窦内病变多为褐色泥沙样物，伴有多量粘稠脓液，窦腔黏膜多表现为增厚、严重肿胀、暗红色、质脆、易出血、表面颗粒样改变和小肉芽形成或粘膜呈黑色、坏死样改变。本病可向周围侵犯，侵袭过程较为缓慢，后期主要是对周围组织结构进行侵犯，易延伸到眼眶、颅内，常造成鼻窦骨质破坏。

AIFRS，早期该病常见于那些未得到控制的胰岛素依赖型糖尿病患者。随着艾滋病、器官移植和化疗导致免疫功能抑制的患者日趋增多，AIFRS 是美国IFRS 患者中最常见的亚型。如果不能逆转或控制导致免疫功能损害的潜在病因，AIFRS 将成为一种致命的疾病(Epstein 和Kern，2008)［11］。可出现颊部肿胀，眼球突出，眼肌麻痹，视力减退，鼻塞，牙痛等症状，可误诊为肿瘤［12］。伴剧烈头痛、发热无力，可迅速累及眼眶、颅内和面部、口腔、肝、脾、肺等组织，如不能及时有效的治疗，常在数小时或数天内死亡。检查可见鼻粘膜干燥萎缩，鼻腔结构破坏，鼻中隔或硬腭穿孔，大量黑色坏死结痂。本病常伴有免疫功能严重低下或缺陷，如慢性肾衰、血液病、晚期艾滋病、器官移植后。AIFRS 病程通常在数天到数周，进展迅速，病变如果侵犯颅内提示髙死亡率。

GIFRS，最早是非洲(苏丹)报告了数例，通常由黄曲霉菌引起，患者免疫功能正常，这种疾病的特点是慢性无痛的病程，可突破鼻窦骨壁向眶内和颅内侵犯，但症状相对较轻，其病变组织中可见大量真菌生长及非坏死性肉芽肿，一般不发生真菌血管浸润。

1.4 影像学 X 线平片虽然可以显示几个或全部鼻窦的高密度阴影，但缺乏特异性，不推荐用于IFRS 的诊断。目前效果最好的是CT 扫描［13］。CT 图像清晰度高、无伪影、无骨质重叠，对病变的情况有全面深入的了解，可以较准确地定位及定性，从而为临床提供诊断依据及选择治疗方案的依据［14］。CT 能很好的显示软组织增厚和邻近骨结构的变化。偶尔骨结构的改变只伴有很少的粘膜病变，免疫力有不同程度的改变的患者与正常者比较容易出现这种情况。需了解病变是否侵入眼眶或脑室时，推荐使用MRI。大多数早期患者没有骨质侵蚀或超过鼻窦外的CT 表现。严重的鼻腔软组织增厚可普遍存在于IFRS，这一个非特异性的表现，所有的鼻窦炎都有类似表现。因此，临床医师不能单靠CT 成像做出诊断。

CIFRS 的鼻窦CT 主要表现为多发生于单个鼻窦，以上颌窦最为常见，可累及同侧筛窦、蝶窦、鼻腔。病变鼻窦表现为全部或大部分密度不均匀的透光区，向鼻腔或邻近鼻窦膨出，病灶内伴高密度钙化斑点。晚期当真菌侵入鼻窦粘膜、骨膜或血管，并大量增殖时，鼻窦CT 表现为广泛鼻窦骨质破坏，眶内、眶周或颅内可见片状软组织影，此时应与恶性肿瘤鉴别，但往往有困难。

AIFRS 的鼻窦CT 显示累及鼻腔和多个鼻窦的密度不均匀混杂有高密度点片状影，窦壁骨质呈侵袭性破坏，侵蚀面部、眼眶、颅底等部位。上颌窦的病变可向前累及面颊部、向后累及翼腭窝，视神经和脑膜弥漫强化，颅内出现脓肿或梗塞。

1.5 实验室诊断

1.5.1 组织病理学 真菌侵袭鼻及鼻窦组织时(真菌菌丝存在于粘膜内、粘膜下层、骨和血管)导致IFRS。组织病理学检查对于确定致病菌在组织内寄生的情况，并了解宿主的反应非常重要，一旦在病理切片上皮下组织中发现真菌菌丝和(或)孢子，即为诊断的有力证据，但敏感性有待提高。CIFRS可见巨细胞浸润及肉芽肿形成等慢性炎症反应，AIFRS 血管受侵犯时可见急性组织坏死。IFRS 时毛霉菌侵袭力较强，以引起急性侵袭型和组织大片坏死多见;曲霉菌侵袭组织相对较慢，临床以慢性侵袭型为主，镜下以肉芽肿为多见［15］。常规HE 染色真菌检出率大约为60%，Gomori 染色(六胺银染色)真菌的检出率在95%以上。术中或床边冰冻切片检查有利于快速诊断AIFRS，冰冻切片活检是一种对怀疑AIFRS 患者快速而有效的诊断工具。目前认为鼻窦真菌感染大多起源于中鼻甲，对可疑患者中鼻甲活检可以做到早期诊断。中鼻甲活检结果对AIFRS 的诊断有75%的敏感性和100%的准确性，提供一种对可疑患者早期诊断依据。

1.5.2 常规微生物法 显微镜涂片检查、真菌培养、菌种鉴定和药敏试验。显微镜涂片检查:CIFRS 最常见的致病菌是曲霉菌，但曲霉菌菌丝数量很少，常规染色方法不容易看到，显微镜涂片检查阳性率低。AIFRS 的主要致病菌是毛霉菌和曲霉菌，其他多种真菌也可以致病。真菌培养的阳性率不高，但可以确定致病菌。

1.5.3 血清学 对于侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎，临床上常采用半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)试验以进一步诊断。主要是检测真菌表面的半乳甘露聚糖，是从患者血液中检测相应的抗原，相对较为方便，敏感性也较高，曲霉菌属GM 抗原检测是侵袭性曲霉菌病早期诊断指标。

1.5.4 分子生物学方法 核酸探针已广泛应用于培养物中双相菌的鉴定，可于2 分钟内获得结果。PCR 方法用于侵袭性真菌病的诊断获得很大进展，周兵等(2005)用PCR 法检测真菌性鼻窦炎分泌物中的真菌，认为PCR 方法对于真菌性鼻窦炎的真菌病原快速诊断很有价值，并能通过测序明确感染菌种，是一种高敏感和高特异性的方法。El-Morsy 等［16］比较了PCR 法和真菌培养法检测鼻黏膜中真菌敏感性大小，认为PCR 的敏感性优于真菌培养。

2 真菌性鼻－鼻窦炎的治疗

2.1 IFI 目前提倡分层治疗 与分级诊断中疑似、拟诊和确诊相对应的是经验治疗、抢先治疗和目标治疗。由于IFRS 的预后差，病死率高，尽早诊断和恰当的治疗十分重要。不同的亚型有不同的临床表现和影像学的特征。因为各亚型的预后不同，其治疗策略也不相同，临床医师应使用适当的诊断技术及治疗方法。

CIFRS，改善局部环境，制造一个不利于真菌生长、繁殖的条件可达到治疗的目的［17］。目前手术结合抗真菌药物是最佳的治疗方法［18］。由于该病通常持续存在，故一旦确诊，应采用广泛局部切除结合全身抗真菌治疗。眶骨膜和硬脑膜是阻止病变扩散的天然屏障，而骨质没有此作用。手术中如果眶骨膜和硬脑膜没有明显的病变，最好不要损伤这些组织。术后在鼻内镜下仔细清理术腔和随访十分重要。

AIFRS 首先是治疗原发病、减少或逆转免疫抑制的诱因。纠正代谢和免疫功能紊乱。AIFRS 需要及时的手术及药物治疗［19］。手术清除受累的或失去生机的组织，保证鼻窦和眼眶的充分引流。高剂量的两性霉素B 等抗真菌药物的应用非常关键。覃继新［20］等(2012)回顾收治的3 例侵袭性真菌性鼻－鼻窦炎患者的治疗过程，全部于鼻内镜下行鼻窦清创术，切除全部坏死组织至露出新鲜创面，根据临床及影像学表现，进行眶内减压2 例。术后同时进行原发病治疗以及足量静脉内伏立康唑注射抗真菌治疗，术后随访6－12 个月无复发。及时彻底的根治性清创，完全控制原发病以及足够的全身支持治疗在内的综合治疗，可以迅速控制病情发展，延长患者生存期，甚至挽救生命。

2.2 药物治疗 尽管目前有多种抗真菌药物可供临床上选择，但要作出具体抉择仍是复杂而困难的。必须要考虑到所用药物的有效性、安全性以及药物之间的相互作用。IFRS 辅助药物治疗被认为是必需的，药物包括两性霉素B、伊曲康唑、terbinafin、5-氟胞嘧啶等，目前毛霉菌感染首选两性霉素B或其脂质体，而治疗霉菌曲感染则选用伊曲康唑或伏立康唑治疗。两性霉素B 为杀真菌药物，抗菌谱广，可用于各种真菌引起的感染。由于两性霉素B 的毒副作用问题，可选用脂质体两性霉素B，它是一种新型制剂，双层脂质体内含有两性霉素B，两性霉素B 脂质体降低与机体胆固醇的结合，增强对麦角醇的结合，从而降低两性霉素B 对人体的毒副作用。伊曲康唑是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药，它的作用机制是高选择性地抑制真菌细胞的细胞色素酶［21］，具有广谱的抗真菌作用。伏立康唑、泊沙康唑等也广泛应用于临床，并取得较好疗效。鼻窦清创术后，鼻窦内抗真菌药物灌洗，或用含两性霉素B 纱条反复填塞，也可以取得很好的疗效。

抗真菌药物的疗程要考虑以下几个方面:(1)疗程最少2周以上，于临床症状和体征恢复正常，潜在的感染因素消除后方可停药。(2)影像学检查基本正常。(3)真菌培养结果转阴。(4)逆转各种潜在的免疫抑制诱因，尤其是中性粒细胞减少。

也有学者研究显示长期小剂量使用大环内酯类抗生素对慢性真菌性鼻窦炎术后患者是有效的，红霉素能够通过调节患者的免疫状态(主要针对IL-8，IgE 及SICAM-1)来达到治疗真菌性鼻窦炎的作用，关于大环内酯类的应用仍然存在争议，需进一步研究。

2.3 预后 即使采用积极的手术清创和全身抗真菌药物治疗，IFRS 的死亡率仍然很高，特别是AIFRS。所以术后经鼻内镜随访很重要。复发病例可能是上一次真菌感染临床康复后，病灶内处于静止状态的真菌造成的，也可能是新的感染。特别在AIFRS，若其免疫系统再次受到抑制，则有高度复发的风险。保证疗效及防止复发的关键是IFRS 患者术后及时冲出窦腔内可能残留的真菌团块、钳出新生肉芽、保证窦口开放充分、通气良好及防止窦口狭窄闭锁。

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