利钠肽家族及其与心力衰竭的关系

韩 曼，于远望

(陕西中医学院生理学教研室，陕西 咸阳 712046)

·综 述·

利钠肽家族及其与心力衰竭的关系

韩 曼，于远望

(陕西中医学院生理学教研室，陕西 咸阳 712046)

利钠肽家族作为内分泌激素，主要包括心房钠尿肽、脑钠肽、C型利钠肽及D型利钠肽，通过利钠、利尿、舒张血管及对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统等途径在调节血容量、血管弹性、血压等方面发挥重要的作用。对利钠肽(尤其是脑钠肽)的研究表明，心力衰竭等心脏病患者血浆利钠肽水平升高，升高的利钠肽提示心血管事件的高危险性，监测血浆利钠肽有助于心力衰竭的诊断、治疗指导和预后评估。本文就利钠肽家族及其与心力衰竭的关系做一综述。

利钠肽；心力衰竭；关系

利钠肽是近30年才发现的一类多肽。1981年de Bold等[1]通过电子显微镜首次发现心房肌细胞分泌的颗粒中包含心房利钠肽(Atrial natriuretic peptide，ANP)。这一发现不仅表明了心脏具有内分泌作用，同时促进了利钠肽的相关研究。1988年Sudoh等[2]从猪的大脑中提取出第2种利钠肽，命名为脑利钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)，但随后Aburaya和Ogawa等证实大脑只分泌少量BNP，BNP主要由心肌细胞分泌，且以心室肌细胞分泌为主[3]。1990年Sudoh等[4]又在猪的大脑中发现了第三类利钠肽CNP(C-type natriureticpeptide)，CNP主要分布在神经系统和血管系统。其他利钠肽还包括树眼镜蛇利钠肽、尿扩张素、肠上皮衍生肽、鸟苷素和尿鸟苷素等，它们具有相似的心血管作用，参与水平衡及血压调控。本文就利钠肽家族主要成员及其与心力衰竭的关系做一综述。

1 利钠肽分子结构

3种利钠肽分子中都包含一个由两个半胱氨酸形成的二硫键和17个氨基酸构成的环形结构。ANP最初的翻译产物为153个氨基酸构成的前体蛋白，称为prepro-ANP，切除信号肽后形成126个氨基酸的pro-ANP并储藏在心房肌细胞颗粒内。随着这些颗粒的释放，pro-ANP被corin(一种跨膜的心脏丝氨酸蛋白酶)迅速裂解成具有生物活性的含有28个氨基酸C末端多肽和无生物活性的98氨基酸的N末端片段[5]。在肾脏也发现有编码ANP的基因，但pro-ANP在此裂解的方式不同，最终只产生含有32个氨基酸的蛋白质—尿扩张素。与ANP相似，在人类BNP也是先翻译成大的前体蛋白，随后pro-BNP在蛋白水解酶作用下裂解为具有生物活性的32个氨基酸多肽(不同于尿扩张素)和N末端片段[6]。而CNP裂解产物有两种：组织中主要含有53个氨基酸片段的CNP，而血浆和脑脊液中主要含有22个氨基酸片段的CNP[7]。其中，后者是CNP发挥生物学效应的主要形式。

2 利钠肽的受体

3种利钠肽的生物学作用主要是通过膜受体介导的。不同的利钠肽与其相对应的膜受体结合后激活了胞膜内侧的鸟甘酸环化酶，产生第二信使cGMP，cGMP激活下游的cGMP依赖的蛋白激酶，磷酸化靶蛋白丝氨酸残基，介导特定生物学效应。

到目前为止，哺乳动物体内共发现3种利钠肽受体 (Natriuretic peptide receptor，NPR)即 NPR-A、NPR-B和NPR-C[8]。然而，3种利钠肽受体与相应的利钠肽亲和力却不一致。NPR-A既可与ANP亲合，又可与BNP亲合，但与ANP的亲合力更高；NPR-B与CNP的亲合力较高；NPR-C与ANP、BNP和CNP及其他具有同源结构的多肽均具有高度的亲合力。NPR-A和NPR-B属于鸟嘌呤环化酶受体，该类受体跨膜一次，有3个结构域，即细胞外结构域、激酶同源结构域和鸟嘌呤环化酶结构域。NPR-C缺乏鸟嘌呤环化酶结构域，通过受体介导的内化和降解作用调控细胞局部的利钠肽浓度，作用类似于清除受体，因而被认为与利钠肽清除相关。

3 利钠肽释放的调节

当血管容积扩张，心房充盈量增加，心房分泌ANP随之增加。尤其在急性心力衰竭时，心房的充盈压显著升高导致心房肌细胞释放大量的ANP，血浆中ANP的浓度随之显著增加[9]。对于心肌细胞分泌BNP的部位仍然存在矛盾的说法。一部分研究证实：充血性心力衰竭时，心室肌细胞有明显的BNP免疫反应性和基因的表达[10]，然而，在生理状态下心房肌细胞也有此种表达。Luchner等[11]对狗心力衰竭时心房肌和心室肌细胞BNP表达的差异进行了评估。在左心室功能下降的早期，心房肌细胞BNP免疫反应性和BNP mRNA表达增多，同时伴有血浆BNP含量的升高；随着心衰的进展，心房肌细胞BNP免疫反应性和BNP mRNA表达显著增多，血浆BNP含量进一步升高，此时，心室肌细胞BNP免疫反应性和BNP mRNA表达也增多。关于血流动力学因素对CNP分泌的调节知之甚少。细胞培养证实，随着培养基内血管活性调质的增加，CNP的分泌也随之增加。这些调质包括细胞因子和在心力衰竭(Heart failure，HF)过程中激活的神经内分泌因子，如肿瘤坏死因子、ANP和BNP[12]。

4 利钠肽的生物学作用

4.1 利钠利尿效应 正常人体内，应用ANP后电解质和水的排出量增加，不仅归因于增加了肾小球的滤过率，还通过抑制肾素、醛固酮的分泌实现的。此外，ANP还可减弱血管升压素和血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)对肾小管钠和水的转运作用，从而促进钠水的排泄[13-15]。新近研究表明：正常人体内联合应用利钠肽和AngⅡ后，ANP能显著抑制AngⅡ诱导的醛固酮分泌，BNP具有弱的抑制AngⅡ诱导醛固酮分泌作用[16]。由此可见，利钠肽对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用是显而易见的。

4.2 利钠肽在HF中的效应

4.2.1 ANP 静脉注射ANP对HF患者几乎无利钠利尿作用，但能改善患者血流动力学和抑制神经内分泌的效应，而对照组却表现出利钠利尿作用[17]，提示HF时对ANP作用具有一定程度的抵抗。利钠肽受体的下调在HF患者外周平滑肌细胞和血小板及HF模型大鼠肾髓质已经得到证明，继发性血浆中的ANP升高在HF时也被观察到。HF患者对利钠肽表现出明显抵抗是否与人类肾脏上也存在相似的利钠肽受体下调有关，仍然不清楚。Misono[18]发现了一个有趣的现象：ANP与其受体的亲合依赖于局部氯化物的浓度，随着局部氯化物浓度的降低，ANP与其受体的亲合力下降，且不能被大剂量的ANP翻转。因为肾小管氯化物的浓度与此处钠水的转运密切相关，Misono[18]提出在伴有循环中ANP浓度升高的HF、氯化物介导的反馈作用对ANP的利钠利尿效应起着重要作用，ANP持续的利尿效应必将导致肾小管氯化物浓度的降低，当浓度降低至一定的阈值时，ANP与其受体的亲合将受到阻止，但这一假说还需进一步研究证实。

4.2.2 BNP 20位HF患者采用双盲法随机对照研究，给予患者注射人类BNP或安慰剂。注射BNP的患者表现为显著的血流动力学改变和利尿效应[19]。由此可见，BNP对HF患者的利钠效应是毋庸置疑的。ANP在人类HF的研究令人们失望的同时，BNP却带给人们希望。可能与以下因素有关：首先，人类的BNP半衰期较长，反映了BNP对中性内切酶有相对的抵抗力；其次，研究设计不同可能对早期ANP的研究结果产生影响。早期ANP的研究没有注射完整的人类ANP，而是用其相似物代替，与完整的ANP相比相似物可能有较短的生物学效应，有些研究在注射ANP一个相对短的时间段内进行，ANP可能还未达到一个稳定的血浆水平；最后，在进行ANP研究时，许多患者未服用血管紧张素转换酶抑制剂，导致了AngⅡ升高，而AngⅡ促进了cGMP的降解；相反，应用血管紧张素转换酶抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂可以提高利钠肽的生物学效应。近年来，随着DNA重组技术的快速发展，重组人脑利钠肽作为一种人工合成的多肽类化合物，通过作用于机体内广泛分布的NPR-A，在HF药物治疗中担当了主要角色[20]。

4.2.3 CNP 对于CNP的作用研究甚少，且较少的研究结果有所不同。Hunt等[21]在健康志愿者体内注射CNP达到的血浆浓度高于同剂量在患者血浆中达到的浓度，尽管注射CNP后醛固酮有所下降，但是没有表现出利钠效应。进一步的研究发现注射大剂量CNP有明显的利钠效应，且伴随着血浆中ANP和BNP明显的升高，这可能与竞争肾脏的清除机制有关。与ANP和BNP相比，CNP有更短的半衰期，大约是2.6 min。

4.3 利钠肽其他生物学效应 除了舒张血管和利钠利水效应之外，利钠肽还有许多其他重要的作用。在健康的志愿者体内注射低剂量的ANP提高了血管的渗透性导致了血浆容积的减少[22]，体外研究发现利钠肽能抑制血管平滑肌和上皮细胞的增殖[23-24]，在培养的主动脉平滑肌细胞，ANP和BNP能够抑制纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂-1 mRNA的表达以适应不同的刺激[25]。这些结果提示利钠肽可能参与血管受损的反应。体内研究也支持这一观点，在家兔体内注射外源性的CNP能够抑制受损的主动脉内皮细胞增厚[26]。最近研究发现利钠肽，尤其是ANP，无论在人体内脂肪组织还是在体外分离的脂肪细胞均具有强大的脂解作用，而且已经证实在人类的脂肪组织有利钠肽受体mRNA的表达[27]。在临床上HF的患者表现脂肪组织显著地减少，这与利钠肽脂解作用的相关性尚需进一步评估。

5 利钠肽对HF的筛选诊断

正常情况下，血浆中ANP含量大约是BNP的10倍，然而，HF时血浆中ANP和BNP含量均升高，BNP升高程度显著高于ANP，且升高的程度与心衰的严重程度正相关。同时，研究发现血浆BNP含量在正常范围内几乎不发生HF。这表明血浆BNP水平可以作为一个筛选HF的指标(即，血浆中BNP含量在正常范围内可以排除心衰)[28]。此外，通过对HF和心肌梗死患者的调查发现血浆利钠肽含量在心脏疾病预后判断中也具有重要意义，进一步对这些临床案例进行多变量分析发现，血浆BNP水平对HF预后判断优于ANP。此后，多项指标对比研究评价也证实血浆BNP水平在诊断HF中的价值也凸显出优势。血浆BNP比ANP更好作为判断HF预后的敏感特异指标，可能是因为BNP分泌主要来自心室肌心内膜下区域，心室超负荷时BNP分泌显著高于ANP，此外，心衰时BNP与ANP的基因调节和代谢清除也有所不同[29]。对比心衰患者与正常人血浆CNP水平，发现两者没有明显区别。然而，心衰患者心肌和尿液中的CNP显著增加，尿中CNP的浓度分别是ANP和BNP的250倍和750倍，尿中CNP超出了肾小球的滤过量[30]。研究证实，人类肾小管全段上皮细胞都能分泌CNP，除此之外，在近端小管上皮细胞刷状缘上含有丰富的裂解利钠肽的中性内切酶。这些发现提示HF患者尿中CNP的增加与肾脏分泌CNP增加有关，但这尚需要进一步的实验证据。

6 利钠肽对HF患者治疗的指导作用

前文提到，血浆ANP和BNP监测已经被用于临床对HF的诊断和对预后的评价。近年来，越来越多的证据显示血浆BNP水平的监测对HF治疗的指导作用是显著的，优于传统的临床标准[31]。Troughton等[32]通过标准临床评价比较了传统的药物疗法和降低血浆BNP至正常范围在HF患者治疗中的差异。结果显示血浆BNP的水平对治疗指导作用具有优越性，因为血浆BNP的浓度与心室充盈压和室壁压有关系。并且他们进一步发现采用血浆BNP作为治疗指导的患者与对照组相比总的心血管事件(如死亡、再次入院和心衰失代偿)很少发生，患者在6个月内发生第一次心血管事件为27%，而对照组为53%。然而，使用BNP作为治疗指导是一个相对复杂的过程，除要考虑年龄、性别外，近来研究发现，HF合并肥胖、胰岛素抵抗或糖尿病的患者，血浆BNP或NT-proBNP水平低于正常，这对于采用血浆BNP或pro-BNP作为HF诊断的血清学标志物和其作为指导HF临床治疗带来一定的风险[27]。

总之，利钠肽家族作为一种神经激素，通过与其受体体结合发挥利钠利水效应、拮抗神经内分泌系统激活、改善心功能的生理作用已得到了肯定。随着其在心血管领域的广泛研究与应用，人们越来越重视它们在HF的诊断、危险分级及预后评价等方面的重要意义。然而，对于利钠肽家族如何调节HF的分子机制尚不太明确，限制了其在临床的进一步应用。故需要对其进一步深入研究，为HF临床诊断和治疗提供理论基础，从而使利钠肽家族发挥越来越重要的作用。

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Natriuretic peptide family and its relationship with heart failure.

HAN Man,YU Yuan-wang.Department of Physiology,Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046,Shaanxi,CHINA

The natriuretic peptide family as endocrine hormones,including atrial natriuretic peptide(ANP), brain natriuretic peptide(BNP),C type natriuretic peptide(CNP)and D type natriuretic peptide(DNP),play a significant role in regulating blood volume,blood pressure,blood vessel elasticity through natriuresis,diuresis,vasodilatation and antagonism of the rennin-angiotensin-aldosterone system.Researches showed that the natriuretic peptide(especially the BNP)in plasma was elevated in patients with heart failure(HF)or heart disease,and the elevated natriuretic peptide suggested high risk for cardiovascular events.The monitoring of natriuretic peptide is helpful for the diagnosis,guidance of treatment and prognosis in HF.Here is to make a commentary of the relationship between natriuretic peptide family and HF.

Natriuretic peptide;Heart failure;Relationship

R541.6

A

1003—6350（2015）17—2558—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.17.0926

2014-12-17)

陕西省中医管理局中医药科研项目(编号：13-LC066，13LC061)

于远望。E-mail：yuyw2003214@163.com