S9例妊娠滋养细胞疾病诊断与临床治疗分析

沈 健，孙宁霞

·临床医学··短篇论著·

S9例妊娠滋养细胞疾病诊断与临床治疗分析

沈 健，孙宁霞

滋养细胞疾病；葡萄胎；绒癌；天花粉

妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblastic disease,GTD)包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌及以胎盘部位滋养细胞肿瘤,后三者又称为妊娠滋养细胞肿瘤［1］。此类疾病以胎盘滋养细胞为来源,细胞异常发育及增殖,具有远处转移及侵犯潜能。妊娠滋养细胞疾病好发于育龄期女性,其中妊娠滋养细胞肿瘤常于早期出现血运转移至全身,严重威胁女性的健康和生命。目前通过规范化化疗后,妊娠滋养细胞肿瘤的治愈率可达到80%～90%,因此早期诊断、避免漏诊误诊、合理治疗是成功治愈的关键。本研究回顾性分析第二军医大学附属长征医院妇科2003年1-12月收治的89例GTD患者的临床资料,分析其发病及临床分期特点、总结采用化疗和/或手术治疗的临床疗效,以期进一步改善疾病预后,提高临床治愈率,减少不良反应的产生。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2003年1-12月在第二军医大学附属长征医院妇科诊治的GTD 89例,初次妊娠者19.1%(17/89)；有足月分娩史者53.9%(48/89),有流产史而未分娩者27.0%(24/89)；体外受精-胚胎移植后妊娠2例2.2%(2/89)。年龄21～54岁,平均(33.15±7.89)岁。根据临床症状及各项辅助检查,最终以病理确诊为葡萄胎41例,侵蚀性葡萄胎35例,绒癌7例,胎盘部位滋养细胞肿瘤6例。

1.2 初诊临床表现和辅助检查

临床表现:(1)停经:50 d至4个月不等；(2)异常阴道出血:54例少量出血,8例出现子宫大出血伴晕厥；(3)子宫增大:32例子宫大小明显大于停经月份,47例与妊娠月份相近,10例略小于停经月份；(4)妊娠反应:46例有明显妊娠反应,43例无或仅有轻微的妊娠反应；(5)腹痛:30例有较明显腹痛,另59例无或仅有轻微的腹痛。超声检查:61例超声诊断明确,28例超声诊断不明确。血β-绒毛膜促性腺激素(β-HCG)定量:＞105U/L 43例,＜105U/L 46例。胸片/胸部CT检查:滋养细胞肿瘤患者中20例有肺部结节伴或不伴胸水。

1.3 治疗方法

1.3.1 清宫术 患者一般情况良好,子宫小于、等大或略大于停经时间,超声诊断明确,直接行清宫术。

1.3.2 介入治疗结合清宫术 (1)介入治疗指征:子宫明显大于停经孕周(＞5个月),凝血功能正常的高危患者。(2)介入治疗后行清宫术指征:子宫略大或明显大于停经时间,超声诊断明确或诊断不明确,无法排除其他妊娠疾病的患者,肝肾功能无异常。

1.3.3 化疗 (1)化疗指征:经葡萄胎清宫术或流产,足月分娩后出现阴道流血和(或)转移病灶及其相应的症状和体征,结合清宫术后病理及术后β-HCG的持续高水平或下降后又上升,诊断为滋养细胞肿瘤的患者。(2)方案选择:FIGO评分＜6分的低危患者采用长春新碱+更生霉素+5-氟尿嘧啶(VCR+KSM+5-FU)化疗方案；FIGO评分＞7分的高危患者采用依托泊苷+甲氨蝶呤(MTX)+放线菌素-D(Act-D)+环磷酰胺(CTX)+长春新碱(EMA-CO)方案化疗方案；对VCR+KSM+5-FU化疗不敏感的患者改为EMA-CO方案化疗。

VCR+KSM+5-FU方案疗程间隔3周。具体方法:VCR 2 mg静脉推注1 d,KSM 6μg/(kg· d)静脉滴注5 d,5-FU 26 mg/(kg·d)静脉滴注5 d。

EMA-CO方案疗程间隔2周。方法:MTX 100 mg/m2静脉注射+MTX 200mg/m2静脉滴注12 h,第1天(Act-D)0.5 mg静脉滴注,第1～2天(Act-D)0.5 mg静脉注射,第2～3天促叶乙苷(VP-16)100 mg/m2,第1～3天四氢叶酸15 mg肌肉注射,每12 h 1次,共4次,第2～4天VCR 1 mg/m2+ CTX 600 mg/m2静脉滴注。

1.4 疗效判定

葡萄胎清宫术后测定β-HCG每周1次,直至连续3次正常,后行每月1次随访至少半年,此后每半年1次,共随访2年。

妊娠滋养细胞肿瘤化疗患者在每1个疗程结束至18 d内,血β-HCG下降并达一个对数,说明化疗敏感；下降不足一个对数者有耐药的可能,不降或复升则提示耐药。β-HCG每周测定连续3次阴性,X线片检测正常,再巩固3个疗程可停药。

1.5 统计学处理

采用SAS 6.0统计软件进行统计。组间比较采用卡方或t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 误诊疾病

总共89名妊娠滋养细胞疾病患者中有23.6%(21/89)的最终诊断与初诊不符。其中流产(含先兆/不全临产) 9例,其中有2例为体外受精-胚胎移植后妊娠,剖宫产切口妊娠4例,肺部肿瘤2例(绒癌),功能失调性子宫出血6例。

2.2 清宫术比较

2.2.1 直接清宫术与血管介入治疗后清宫术的比较分析

直接清宫患者47例平均出血量(51.66±21.83)ml,1次清宫率为8.5%,2次清宫率为69.8%；3次清宫率为7.7%；血管介入后清宫29例,平均出血量(22.67±7.81)m l,1次清宫率为34.5%,2次清宫率为69.8%,3次清宫率为7.7%。

2.2.2 高危患者的血管介入后清宫术 患者中有3例为子宫明显大于停经孕周(＞5个月),且凝血功能正常的高危患者。其中2例给予子宫动脉栓塞,1例为下腔静脉滤网置入,随后给予清宫术,术中出血平均(219.53±121.93)m l；2次清宫术占100%(3/3),无3次清宫术。

2.3 妊振滋养细胞肿瘤的化疗

滋养细胞肿瘤中48例行VCR+KSM+5-FU化疗,其中8例因耐药更换为EMA-CO化疗,所有患者均治愈。

2.3.1 化疗效果 VCR+KSM+5-FU方案平均化疗(3.10 ±1.78)次,β-HCG降至正常,胸片阴性,其中有2例出现子宫肌层内病灶持续存在,遂即对其中1例绒癌患者行开腹子宫病灶切除术,病理为变性胎盘组织；另1例侵蚀性葡萄胎患者行宫腔镜子宫病灶切除术,病理为黏膜下肌瘤。EMACO方案平均化疗(5.50±0.58)次,β-HCG降至正常,胸片阴性。

2.3.2 不良反应 EMA-CO化疗方法发生骨髓抑制、脱发、药物性肝脏损伤、皮肤黏膜损伤及消化道反应的不良反应率为87.5%、87.5%、75.0%、75.0%和25.0%。VCR+KSM+ 5-FU的不良反应率为72.5%、85.0%、22.5%、17.5%和27.5%。

3 讨论

3.1 GTD的早期诊断和误诊分析

GTD好发于育龄期女性,其中葡萄胎的发病率约为0.5‰～2‰,有14%～50%葡萄胎会产生恶变［1-2］,转变为妊娠滋养细胞肿瘤,严重威胁着女性生殖健康。对于临床表现不典型的患者,由于症状与流产、功能失调性子宫出血或异位妊娠相似,易产生混淆,造成误诊。因此,如何早期诊断、避免误诊并制定合理的治疗,从而获得理想治疗效果和预后,对于GTD的诊治具有重要意义。

有研究表明,GTD的临床表现存在较大差异,且无特异性症状及体征,这是导致误诊的主要原因之一［3］。目前主要的辅助检测手段为超声检查结合血清β-HCG水平测定。单纯的超声检查能够区分葡萄胎和恶性滋养细胞肿瘤子宫肌层内血流能量图与正常人子宫内膜血流能量图的差异［4］,但对于认为孕早期不典型的葡萄胎图像仍缺乏特异性,故易误诊为不全流产或胚胎停育［5］。在本研究中,41例葡萄胎中有4例诊断为不全流产。此外,另有4例最初被诊断为剖宫产切口妊娠,该患者超声检查示宫腔及前壁切口处见混合性团块呈孕囊样回声,与肌层分界不清,周边血流丰富,与不典型滋养细胞疾病相似,因此易误诊。值得注意的是,在本研究中有2例于外院实施体外受精-胚胎移植后罹患妊娠滋养细胞疾病的患者,阴道出血和子宫偏大被认为是先兆流产和多胎妊娠,继续黄体支持。如β-HCG明显高于正常妊娠水平,应予以首先排除,并查明原因,不应盲目保胎。另在本研究中有2例绒癌误诊为肺部肿瘤,患者无明显的停经史,亦未发现子宫原发病灶,足月产后5年,因出现呼吸道症状在内科首诊发现肺部肿块行肺叶切除,术后病理诊断为绒癌。因此,当绒癌仅表现为转移灶症状时极易误诊,尤其是继发于非葡萄胎妊娠后,应引起注意。

3.2 妊振滋养细胞肿瘤的介入治疗

妊娠滋养细胞肿瘤具有极强的血管生成和血管侵蚀能力,导致大出血和失血性休克。因此在目前临床治疗中,可通过介入治疗来处理或降低并发症产生的风险,改善预后。血管内介入技术是通过浅表动静脉穿刺,在造影成像系统的指引下,将导管移动至病灶血管特定部位,进行诊断和治疗的方法［6］。由于治疗有效、操作简便且并发症较少,广泛应用与妊娠滋养细胞肿瘤的诊治。对于肿瘤导致子宫大出血的患者,血管介入治疗可经导管迅速明确出血部位,同时实施血管内药物灌注止血,选择性栓塞子宫动脉迅速止血,成功率高达90%以上,还保留了子宫和正常生育功能［7］。对于绒癌患者,血管介入治疗可选择性栓塞病灶的主要营养血管,并能局部灌注化疗药物,有效缩小病灶,降低大出血风险,最终达到消除肿瘤的治疗目的［8］。葡萄胎患者多进行二次,甚至多次刮宫,易引起感染、出血及对再次生育产生不良影响。另外,多次刮宫造成子宫内膜血管内皮和基底膜损伤,使滋养细胞更易进入血循环,向肌层或远处播散［3］。本次研究中对3例高危患者实施了血管介入治疗。2例为子宫动脉栓塞后,1例为下腔静脉滤网置入,手术顺利,无并发症出现。后续的清宫以及再次清宫手术均安全顺利完成,治疗随访恢复良好。临床结果提示经过介入治疗后,有34.5%的患者一次清宫术后病理及随访显示无滋养细胞残留,避免了二次清宫,减少了多次清宫手术带来的创伤和播散风险。

3.3 妊振滋养细胞肿瘤的化疗

大多妊娠滋养细胞肿瘤对化疗敏感。自从1956年首次报道采用MTX治愈转移性绒癌以来,妊娠滋养细胞肿瘤化疗逐渐形成一整套规范化的模式和方案。目前国内的化疗以VCR+KSM+5-FU为主的联合方案,对于高危型滋养细胞肿瘤,主要首推EMA-CO方案作为一线化疗方案［9］。而对于胎盘部位滋养细胞肿瘤的治疗,目前主要以手术为主,同时予以EMA-CO方案强化化疗,EMA-CO方案结合子宫病灶切除术可保留年轻患者的生育能力,并使高危患者的5年生存率达到64.8%［10］。在本研究中,多数妊娠滋养细胞肿瘤采用VCR+KSM+5-FU联合方案,针对常规方案耐药或高危患者,采用EMA-CO方案,本研究中所有患者均获得治愈。

此外,化疗中的不良反应不容忽视,患者将会不同程度地出现恶心、呕吐、腹泻、脱发、口腔溃疡,骨髓抑制甚至急性肝功能不全,造成化疗延期从而影响化疗疗效。研究表明妊娠滋养细胞肿瘤化疗的不良反应出现时间及严重程度与个人的体质、化疗药物的剂量、给药的速度、用药时间长短等一系列因素有关［11］。一般而言,EMA-CO方案的不良反应要大于VCR+KSM+5-FU方案；但是可以根据个人体质,精确计算化疗剂量,同时在化疗期间密切观察,结合骨髓刺激和止吐等辅助药物应用,多数的不良反应能够得到有效控制,顺利完成化疗。

综上所述,GTD的早期诊断、避免误诊和合理治疗是治愈的关键。清宫前采用血管介入治疗使手术安全有效,针对确诊的滋养细胞肿瘤,需要选择合适的化疗方案,对症处理不良反应,患者大多能治愈。

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R711.59

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10.3969/j.issn.1009-0754.2015.06.032

2015-02-01)

(本文编辑:张阵阵)

200025 上海,上海交通大学附属瑞金医院妇产科(沈健)；第二军医大学附属长征医院妇产科(孙宁霞)

孙宁霞,电子信箱:suesunchzh@126.com