血管生成抑制剂治疗卵巢癌的研究进展

徐小晶 刘广芝

(郑州大学人民医院 妇产科 河南 郑州 450003)

卵巢癌为妇科常见恶性肿瘤之一。全世界每年新增病例约220 000 例，且有约140 000 妇女因此病死亡，占全球女性生殖系统肿瘤死亡原因的首位［1］。其中超过60% ～70%的患者在病灶扩散后才得以诊断，目前主要治疗方法为手术以及铂类药物为基础的辅助化疗，但总体疗效欠佳，约有90%的晚期患者在18 个月内复发，并可能发展为耐药［2］。血管生成是卵巢癌生长和转移的解剖和生理学基础，其生成程度直接影响了卵巢癌的临床过程。卵巢癌预后差多与腹腔内多病灶播散、新生血管密集有关系［3］。

血管生成抑制剂是指能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的药物。通过使肿瘤血管正常化，缓解肿瘤组织缺氧状态，增加化疗药物的运输，从而杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤生长［4］。血管生成抑制剂主要包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂、小分子酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂、血管生成素拮抗剂、缺氧诱导因子抑制剂、COX-2 抑制剂及各种免疫调节药物等。本文就目前肿瘤血管生成抑制剂在卵巢癌中的应用及发展前景予以综述。

1 作用于血管内皮生长因子的抑制剂

血管内皮生长因子是参与血管新生和发生过程的重要信号蛋白，是目前已知的作用最强、特异性最高的促血管生成因子［5］。VEGF 主要通过与受体结合，促进血管内皮细胞增长，抑制其凋亡［6］。有研究表明，在卵巢癌中VEGF 的表达可导致腹水形成、恶性进展以及预后不良［7］。

贝伐单抗(bevacizumab)是一种抑制VEGF 和它的受体结合的单克隆抗体。有研究已经证明贝伐单抗联合其他细胞毒性药物治疗复发卵巢癌的疗效［8］。而在ICON7［9］试验中，随机分配1 528 名入组患者接受化疗(卡铂+紫杉醇)或化疗联合贝伐单抗治疗。当中位随访时间为19.4 个月时，759 例出现疾病进展或死亡，相对于单纯化疗组无进展生存期(PFS)为17.3个月，贝伐单抗组增加至19.0 个月。当中位随访时间达49 个月的试验终点时，PFS 结果与之前类似，总生存期(OS)贝伐单抗组为45.5 个月，相对于单纯化疗组(44.6 个月)有0.9 个月的改善。同时，在另一试验GOG -218［10］中，实验对象主要为Ⅲ期和Ⅳ期卵巢癌患者，样本量为1 873 例，发现与单纯化疗组相比，贝伐单抗联合化疗并单药维持治疗组PFS 出现3.8 个月的显著改善。如果只考虑实体瘤疗效评价标准和有症状的复发，对照组PFS 为12 个月，试验组增加至18 个月。OS 在组间差异无统计学意义。对试验中的患者进行生活质量评估，发现治疗过程中，应用贝伐单抗患者比未用者生活质量差，而治疗结束后生活质量差异无统计学意义。在OCEANS［11］中，给予复发的铂类敏感患者使用贝伐单抗与卡铂+吉西他滨化疗联合。使用贝伐单抗者PFS 明显改善。然而，总体生存期临时分析差异无统计学意义。

此外，在AURELIA 的研究数据中，贝伐单抗组与化疗组比较无进展生存期明显提高(6.8 比3.4 个月)，客观缓解率显著改善(28%比13%)。总生存期虽然无显著改善，但在本试验中它是次要终点。2014 年11 月FDA 根据这一临床结果，决定批准贝伐单抗联合化疗用于治疗铂类耐药的复发性女性卵巢癌。虽然提高了患者的无进展生存期，但应用贝伐单抗也会产生多种严重的如出血、血栓、窦道形成、高血压、蛋白尿，特别是胃肠穿孔等并发症［12］。另外，如果考虑成本效益，贝伐单抗治疗并不划算［13］。而关于贝伐单抗联合不同药物的疗效的研究仍在继续［14-15］。

阿柏西普(aflibercept)［16］是另一种研究广泛的作用于VEGF 的抑制剂，有研究表明它对卵巢癌难治性腹水治疗效果好。目前该药物正处于Ⅱ期临床试验中。

2 小分子酪氨酸激酶抑制剂

小分子酪氨酸激酶抑制剂已经被证明在多种恶性肿瘤中有抗肿瘤活性。它主要抑制参与肿瘤的生长和血管生成的酪氨酸激酶及其受体间的相互作用［17］，且具有口服生物利用度高的优点。这些受体主要包括:血小板源性生长因子受体(PDGFR):PDGF 能调节内皮细胞和外周细胞的相互作用;C -kit 受体:c-kit 信号可以影响细胞的存活，增殖和迁移;表皮生长因子受体(EGFR):EGF 能促进血管生成和有丝分裂活动;成纤维细胞生长因子受体(FGFR):FGF 有较强促进有丝分裂活动的能力;转染中重排(RET):RET 是一种酪氨酸激酶受体的原癌基因，在细胞生长和存活中有重要作用等。

帕唑帕尼(pazopanib)可针对多种血管受体，包括VEGFR -1、-2 和-3，PDGFR-α/β，FGFR-1 和-3 和c-kit等［18］。在一项开放的Ⅱ期临床研究MITO11 中，评估帕唑帕尼加上紫杉醇与紫杉醇单独每周治疗铂类耐药或铂难治晚期卵巢癌［19］。该研究中帕唑帕尼作为单药，在复发性卵巢癌无进展生存期中表现出很大的发展前景，且患者可以耐受。另外一个Ⅲ期试验AGO -OVAR 16［20］中，研究帕唑帕尼应用于上皮性卵巢癌术后化疗和维持治疗的作用，帕唑帕尼组中位PFS 为18.0 个月，对照组为12.1 个月。总体生存期差异无统计学意义。而帕唑帕尼与一线化疗方案同时应用会出现如肺和胃肠道出血等不良反应。西地尼布(cediranib)主要靶向VEGFR -1，- 2 和- 3，PDGFR - α/β，FGFR - 1 和c - kit［21］。在Ⅲ期试验ICON6［22］中456 名复发的铂类敏感的卵巢癌患者，随机分配为只化疗组，西地尼布联合化疗组，西地尼布联合化疗并用西地尼布维持治疗组。治疗持续18 个月或至疾病进展，其中若维持组疾病进展延长治疗时间。研究主要的终点是3 组PFS 对比。次要终点是OS，毒性和生活质量。早期结果［23］显示，PFS 提高0.9 个月(对照组15. 2个月，试验组16.1 个月)，目前该研究未达试验终点。另外西地尼布化疗导致的副作用发生率较高，其中包括高血压，腹泻，甲状腺功能减退，声音嘶哑，出血，蛋白尿和疲劳等。

Nintedanib 是针对VEGFR-1，-2 和-3，PDGFR -α/ -β，FGFR-1，-2 和-3 的酪氨酸激酶抑制剂。目前一个Ⅲ期研究正在评估其联合紫杉醇和卡铂治疗晚期卵巢癌效果［24］。另外处于研究中的药物还有Sorafenib［25］靶向VEGFR-2，FLT3，PDGFR 和FGFR-1。Sunitinib［26］抑制c-kit，VEGFR1-3，PDGFRα/ -β，FLT3，CSF -1R 和RET。在Ⅲ期卵巢癌临床试验中，酪氨酸激酶抑制剂均显示出可喜的结果，单独或者与其他药剂联合使用可能成为卵巢癌治疗的新选择。然而它们是一类相对较新的药物，其潜在的风险及长期副作用并不明确。

3 血管生成素拮抗剂

血管生成素(Ang)是通过与血管受体激酶Tie2 结合，促进新血管和淋巴管的发生［27］。Tie2 是表达于血管和淋巴管内皮细胞的特异性受体。Ang1 与Tie2 受体结合，可增强周围细胞与内皮之间的相互作用，增强内皮细胞的存活能力，维持更稳定的脉管系统，降低血管通透性［28］。Ang2 干扰Ang1 介导对血管的作用，导致脉管不稳定，血管通透性增加［29］。血管生成素拮抗剂是一种新型的抗血管生成策略，主要是抑制沿Ang-Tie轴的信号传导。

Trebananib(AMG386)是一款重组缩氨酸 -Fc 融合蛋白，又名肽体，它可以抑制内皮细胞上的Tie2 与Ang1、Ang2 之间的相互作用［30］。最近完成的多中心随机双盲Ⅲ期实验TRINOVA-1［31］中，对复发性铂类耐药物卵巢癌患者应用Trebananib 加紫杉醇或紫杉醇单药治疗进行了对比。早期结果显示两者PFS 有1.8 个月，差异有统计学意义，trebananib 组为7.2个月，对照组为5.4 个月。中期分析也趋向于trebananib 优于安慰剂组，中位PFS 从17.3 个月提高到19.0 个月。但该试验达到了其他疗效目标时，未达到总生存期目标，合并用药的平均总生存期为19.3 个月，紫杉醇单药治疗为18.3 个月，两组间差异无统计学意义。虽然这一结果令人失望，但受早期试验数据所鼓舞，trebananib 的另两项三期试验TRINOVA -2、TRINOVA-3 正在进行［32］。Trebananib 主要并发症［33］有水肿、胸腔积液、周围神经病变等，并未出现抗血管内皮生长因子治疗中的出血、穿孔等副作用，可能代表一种理想的抗血管生成的方法。

4 其他

表皮生长因子受体抑制剂如曲妥珠单抗［34］、帕妥珠单抗［35］、ErbB3 抗体［36］也处于研究中，但其多数在复发性卵巢癌中价值有限［37］。另外缺氧诱导因子抑制剂，COX -2 抑制剂及各种免疫调节药物等在卵巢癌治疗中应用并不多。

5 问题及展望

血管生成是多数实体肿瘤进展的重要因素，同时也影响肿瘤的治疗和预后。抗血管生成药物的出现，为卵巢癌治疗提供了新的选择。相比传统肿瘤治药物疗，肿瘤血管生成抑制剂具有特异性，可选择性作用于血管内皮细胞，全身毒副作用小，不易产生耐药性，可与放化疗方法联合应用［38］。但抑制血管生成是诱导肿瘤休眠，并非直接杀灭肿瘤，故需长期用药，而长期用药会对生理性血管生成造成影响;同时促血管形成因子具有多样性，不可能有某一种或一类药物能有效治疗所有肿瘤，另外体内较难高效表达血管生成抑制剂。

尽管医学研究不断发展，然而近30 年卵巢癌的治疗并未获得明显进展，病死率变化不大，传统的根治性手术及辅助化疗仍是卵巢癌治疗的主要方法。目前的临床试验证明，血管生成抑制剂有望成为今后卵巢癌化疗的新型药物。但其临床疗效及药物安全性和毒副作用还有待于进一步的循证医学证实。根据卵巢癌患者的病理类型、分期、曾接受过的治疗方案和效果，以及有无化疗药物耐药等方面进行更深入的个体化研究是有必要的。相信在不久的将来，肿瘤血管生成抑制剂的治疗将发展成为治疗卵巢癌的一种重要手段。

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