急性胰腺炎与新发糖尿病的关系

袁　琳　李学良

南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)

急性胰腺炎与新发糖尿病的关系

袁琳李学良*

南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)

胰腺是与消化道相连的最大腺体，其所分泌的胰岛素是体内惟一降低血糖的激素，对保持体内血糖稳态至关重要，因此，胰腺疾病与糖尿病发生的关系值得广泛关注。美国糖尿病协会(ADA)和中华医学会糖尿病学分会(CDS)均已将胰源性糖尿病归类为第三类糖尿病的亚型，其主要由慢性胰腺炎所致(近80%)[1]。本文就急性胰腺炎(AP)与新发糖尿病的关系进行概述。

一、胰腺内、外分泌结构及其功能

胰腺包括外分泌部和内分泌部。外分泌部由腺泡和导管组成，分泌的胰液中含有大量碳酸氢盐和多种消化酶，参与食物的消化。胰腺内分泌部即胰岛，由B、A、D、PP等细胞组成，可相应分泌胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和胰多肽等。共同的细胞起源、密切的毗邻结构关系和血液供应等使胰腺的内、外分泌功能不能截然分开，有研究[2-3]显示，胰腺内、外分泌部是一个结构与功能整合的器官，在胰腺的正常生理和疾病的发生、发展中，两者相互作用、相互影响。

二、AP与胰腺功能不全和新发糖尿病

AP是多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活而引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应，AP时多同时存在胰腺内、外分泌功能不全，血糖代谢紊乱作为AP早期常见的临床表现早已引起国内外学者的重视。1974年Ranson等[4]将入院时血糖>200 mg/L列为评估重度急性胰腺炎的指标之一，该评估方法迄今仍被广泛使用。近年来有学者[5-6]认为随机血糖>150 mg/L较Ranson、Imrie和APACHE Ⅱ 评分能更简单、有效地预测急性胆源性胰腺炎的严重性，尤其适用于既往无糖尿病史者。Mentula等[7]则认为早期高血糖可能是预测AP发生器官衰竭的独立危险因素。

AP时约50%的患者可有血糖升高的表现[8]，考虑与以下因素有关：①应激状态下胰岛素反向调节激素分泌增加，而胰岛素分泌相对减少，从而导致脂肪分解和蛋白分解增强，肝脏葡萄糖生成增多；②胰腺急性炎症时，胰腺组织水肿、缺血，出现微循环障碍，影响胰岛素的分泌和排泄，当大量胰岛细胞短期内坏死时，更可导致内源性胰岛素分泌严重不足；③交感神经系统兴奋时儿茶酚胺分泌增加，加速肝糖原分解并抑制胰岛B细胞分泌，升高血糖同时进一步加重内源性胰岛素分泌不足；④AP时可能伴有胰岛素抵抗。这种高血糖状态是AP腺体的内、外分泌功能受到不同程度破坏的表现，AP早期高血糖与AP严重程度的相关性已得到认可和重视，但既往多认为血糖代谢紊乱是疾病中的一过性表现，因此患者出院后血糖的监测与管理并未得到重视。

然而，关于AP急性期后胰腺功能的恢复一直存在争议，与胰腺功能相关的血糖代谢稳态的恢复亦是如此。20世纪80年代剑桥-马赛胰腺炎专题研讨会[9]指出，急性胆源性胰腺炎在病因和并发症得到根治后，胰腺的形态和功能随时间延长将恢复，Pareja等[10]的观察结果与之相符。然而，更多学者的随访发现，并非所有患者的胰腺功能均可完全恢复正常，相当一部分患者在AP后期仍存在血糖稳态的持久改变[11-13]。Kaya等[11]对既往无糖尿病史的AP患者在发病1年后行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，发现有24.1%的患者存在血糖代谢异常，其中12%发生了糖尿病。Symersky等[12]对中位随访时间为4.6年的AP患者进行OGTT评估，发现32%的轻度和42%的重度AP患者仍有血糖代谢紊乱，而在接受胰腺手术治疗的AP患者，其发生血糖代谢紊乱的风险明显更高。近期Das等[14]对排除了胰腺手术史的前瞻性临床研究进行了meta分析，结果提示AP患者在首次发作后，患糖尿病前期和(或)糖尿病的风险与普通人群相比明显增高，发作5年以后风险翻倍。AP与新发糖尿病的关系再次得到肯定，但具体风险增高程度和相关危险因素仍有待评估。慢性高血糖状态往往可导致胰腺功能下降，并使患者易发生胰腺炎和器官衰竭[15-16]，而对于急性高血糖状态是否会造成胰腺功能损害，有研究[17]提出，病程中有高血糖表现的败血症患者以后发生糖尿病风险增加。张毅等[18]研究显示，AP急性期高血糖可能对后期糖尿病的发生有预测价值，与上述猜测相符。AP发作时多伴有血糖升高，这种高血糖状态除与病情严重程度相关外，可能还会对胰腺功能造成一定的高血糖毒性损害。

AP后血糖代谢紊乱是胰腺内分泌功能不全的表现，其发生机制与胰岛B细胞因急性炎症、坏死所致的功能丧失或不全有关，但AP严重程度与后期胰腺功能恢复的关系一直未得到定论[12-13]。有文献[8]报道，保留20%~40%的胰岛B细胞即可维持空腹血糖和胰岛素水平在正常范围，但既往研究涉及胰腺坏死程度者较少。Garip等[13]对AP严重程度、胰腺坏死范围和部位与AP后胰腺功能状态的关系进行了分析，结果发现重度AP、坏死性AP(尤其是胰头部接近全坏死)、接受手术治疗的患者较轻度AP患者发生胰腺内分泌功能不全的风险更高。因此，AP后血糖稳态恢复的随访研究不能仅限于考虑AP单次发作的病情严重程度，AP发作时胰腺坏死程度、坏死部位和多次反复发作可能与新发糖尿病风险更相关。既往有学者[19-20]认为酒精性AP较胆源性AP更易发生胰腺功能不全，但meta分析[14]未发现不同病因对AP后血糖代谢紊乱有明显的差异。长期随访研究[21-22]则提示，AP首次发作后进展为慢性胰腺炎者以酒精性AP患者为主。因此，随访过程中慢性胰腺炎的发生可能会影响不同AP病因对后期胰腺功能和血糖稳态恢复的评价。不同AP病因与后期胰腺功能以及血糖稳态恢复的关系仍需进一步有效跟踪和评估，加强对慢性胰腺炎发生的监测与排除将使研究结果更可靠。AP患者血糖和葡萄糖耐量正常并不意味胰岛内分泌系统完好无损，对葡萄糖的正常反应可通过增加残余B细胞分泌胰岛素来维持，年龄增长可能是AP后血糖代谢紊乱的影响因素之一。部分AP患者常伴有高血压、肥胖、高脂血症或脂肪肝等代谢性疾病，而这些同样也是糖尿病发生的易感因素，AP的发作可能会造成易感人群罹患糖尿病风险进一步增加，此类患者首发AP后应更重视糖尿病的健康教育和正式随访。

三、AP与胰源性糖尿病

胰源性糖尿病指既往无糖尿病史，而有明确的胰腺良、恶性疾病引起的糖代谢异常并达到糖尿病诊断标准。在1999年WHO糖尿病分型中，胰源性糖尿病已被列于“特殊类型糖尿病”的亚型，在胰腺外分泌功能受损基础上发生，除与2型糖尿病有相似的临床表现、并发症和预后外，血糖脆性是其明显的临床特点[23]，低血糖多次发作可造成胰岛功能进一步恶化，发生胰腺癌的风险也大大增加。因此，胰源性糖尿病更需要规范、个体化的治疗与管理[24]，同时可能更需警惕胰腺癌的发生。

糖尿病已成为当今世界上导致死亡的第四大疾病，社会负担巨大。据西方国家资料统计，胰源性糖尿病的总体发病率呈增加趋势，占糖尿病的5%~10%，且此发病率很可能被低估[1,25]，胰源性糖尿病的社会负担可能会日益凸显。近年来，AP发病率明显升高，这或许是胰源性糖尿病发病趋势增加的原因之一。AP后糖尿病发生的机制可能与胰岛B细胞丢失和功能不全相关，但不排除部分患者主要由本身的2型糖尿病易感因素所致。由于很难明确患者发生AP前的胰腺功能，因此尚不能明确AP后患者的胰腺内、外分泌功能变化是由AP本身还是由其他可致胰腺功能损伤的伴随疾病或状态所致。AP后新发糖尿病为胰源性糖尿病还是2型糖尿病尚需临床进一步鉴别。

四、展望

AP后糖尿病的发生率明显升高，应对每一位出院患者加强血糖监测和管理的意识，注重随访。早期治疗并防止糖尿病并发症的发生，有望减少AP反复发作，并切实提高患者的生活质量。进一步阐明AP后新发糖尿病的危险因素将使这一措施更可行、有效。有研究[26]发现，接受胰岛素治疗的糖尿病患者胰腺炎的发生率明显下降，但机制尚不明确。有研究[27-28]指出，胰岛素可以抑制乙醇和脂肪酸代谢产物对胰腺的毒性效应，保护腺泡细胞免于氧化应激损害，其保护作用可能是通过恢复胰腺腺泡细胞中的能量水平实现。对于AP尚无快速的治疗手段，而当前的疗法也较局限，在急性病程中通过胰岛素对血糖进行合理的控制或许是改善预后、减少其后糖尿病发生的一种手段。

参考文献

1 Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c) [J]. Diabetes Metab Res Rev, 2012, 28 (4): 338-342.

2 张新明, 孙诚谊. 胰腺内外分泌系统结构与功能的关系[J]. 国外医学外科学分册, 2003, 30 (1): 36-38.

3 Chen N, Unnikrishnan IR, Anjana RM, et al. The complex exocrine-endocrine relationship and secondary diabetes in exocrine pancreatic disorders[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45 (10): 850-861.

4 Ranson JH, Rifkind KM, Roses DF, et al. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis[J]. Surg Gynecol Obstet, 1974, 139 (1): 69-81.

5 Kasimu H, Jakai T, Qilong C, et al. A brief evaluation for pre-estimating the severity of gallstone pancreatitis[J]. JOP, 2009, 10 (2): 147-151.

6 Rajaratnam SG, Martin IG. Admission serum glucose level: an accurate predictor of outcome in gallstone pancreatitis[J]. Pancreas, 2006, 33 (1): 27-30.

7 Mentula P, Kylänpää ML, Kemppainen E, et al.Obesity correlates with early hyperglycemia inpatients with acute pancreatitis who developed organ failure[J]. Pancreas, 2008, 36 (1): e21-e25.

8 Czakó L, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, et al. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevance[J]. Pancreatology, 2009, 9 (4): 351-359.

9 Singer MV, Gyr K, Sarles H, et al. Revised classification of pancreatitis: Report of the Second International Symposium on the classification of pancreatitis in Marsseille, France, March 28-30, 1984[J]. Gastroenterology, 1985, 89 (3): 683-685.

10Pareja E, Artigues E, Aparisi L, et al. Exocrine pancreatic changes following acute attack of biliary pancreatitis[J]. Pancreatology, 2002, 2 (5): 478-483.

11Kaya E, Dervisoglu A, Polat C. Evaluation of diagnostic findings and scoring systems in outcome prediction in acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13 (22): 3090-3094.

12Symersky T, van Hoom B, Masclee AA. The outcome of a long-term follow-up of pancreatic function after recovery from acute pancreatitis[J]. JOP, 2006, 7 (5): 447-453.

13Garip G, Sarandöl E, Kaya E. Effects of disease severity and necrosis on pancreatic dysfunction after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19 (44): 8065-8070.

14Das SL, Singh PP, Phillips AR, et al. Newly diagnosed diabetes mellitus after acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis[J].Gut, 2014, 63 (5): 818-831.

15Yang L, He Z, Tang X, et al. Type 2 diabetes mellitus and the risk of acute pancreatitis：a meta-analysis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25 (2): 225-231.

16Shen HN, Lu CL, Li CY. Effect of diabetes on severity and hospital mortality in patients with acute pancreatitis: a national population-based study[J]. Diabetes Care, 2012, 35 (5): 1061-1066.

17Gornik I, Vujaklija A, Lukic' E, et al. Hyperglycemia in sepsis is a risk factor for development of type Ⅱ diabetes[J]. J Crit Care, 2010, 25 (2): 263-269.

18张毅, 李路涛, 孙惠文, 等. 急性胰腺炎病人血糖和后期糖尿病的关系[J]. 糖尿病新世界, 2014 (7): 31-32.

19Migliori M, Pezzilli R, Tomassetti P, et al. Exocrine pancreatic function after alcoholic or biliary acute pancreatitis[J].Pancreas, 2004, 28 (4): 359-363.

20Malecka-Panas E, Gasiorowska A, Kropiwnicka A, et al. Endocrine pancreatic function in patients after acute pancreatitis[J]. Hepatogastroenterology, 2002, 49 (48): 1707-1712.

21Lankisch PG, Breuer N, Bruns A, et al. Natural history of acute pancreatitis: a long-term population-based study[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 (11): 2797-2805.

22Takeyama Y. Long-term prognosis of acute pancreatitis in Japan[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2009, 7 (11 Suppl): S15-S17.

23Hardt PD, Brendel MD, Kloer HU, et al. Is pancreatic diabetes (type 3c diabetes) under diagnosed and misdiagnosed? [J]. Diabetes Care, 2008, 31 (Suppl 2): S165-S169.

24Ewald N, Hardt PD. Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2013, 19 (42): 7276-7281.

25Cui Y, Andersen DK. Pancreatogenic diabetes: special considerations for management[J]. Pancreatology, 2011, 11 (3): 279-294.

26Gonzalez-Perez A, Schlienger RG, Rodríguez LA. Acute pancreatitis in association with type 2 diabetes and antidiabetic drugs: a population-based cohort study[J]. Diabetes Care, 2010, 33 (12): 2580-2585.

27Mankad P, James A, Bruce JI, et al. Insulin protects pancreatic acinar cells from cytosolic calcium overload and inhibition of can the plasma membrane calcium pump[J]. J Biol Chem, 2012, 287 (3): 1823-1836.

28Samad A, James A , Bruce JI, et al. Insulin protects pancreatic acinar cells from palmitoleic acid-induced cellular injury[J]. J Biol Chem, 2014, 289 (34): 23582-23595.

(2015-01-05收稿;2015-01-20修回)

胃肠道间质瘤的治疗进展

赵朕华廖专*李兆申

(2014-12-17收稿；2015-01-22修回)

摘要胰腺是内、外分泌功能整合的器官，其胰岛B细胞产生的胰岛素是体内惟一降低血糖的激素，对保持体内血糖的稳态起重要作用，因此，胰腺疾病可能导致糖尿病的发生。急性胰腺炎是最常见的胰腺疾病，但其与糖尿病的发生关系一直未得到重视。目前更多的研究表明急性胰腺炎与新发糖尿病相关，监测急性胰腺炎后患者血糖具有重要意义。

关键词胰腺炎；糖尿病；血糖；胰腺， 外分泌部；胰岛

Relationship between Acute Pancreatitis and New-onset DiabetesYUANLin,LIXueliang.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing(210029)

Correspondence to: LI Xueliang, Email: ligakur@aliyun.com

AbstractPancreas is an integrated organ with both endocrine and exocrine functions. Insulin is secreted from the pancreas islet B cell and is the only hormone that could reduce blood sugar and play an important role in glucose homeostasis. Pancreatic disease can result in diabetes mellitus in some cases. Although acute pancreatitis is the most common disease of pancreas, the relationship between acute pancreatitis and new-onset diabetes has been ignored. However, many researches have shown recently that acute pancreatitis is associated with new-onset diabetes. Blood glucose monitoring is warranted for patients after acute pancreatitis with important significance.

Key wordsPancreatitis;Diabetes Mellitus;Blood Glucose;Pancreas, Exocrine;Islets of Langerhans

通信作者*本文，Email: ligakur@aliyun.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.08.012