内镜下诊断早期食管鳞癌浸润深度的研究进展

刘　敏　任　贵　刘志国　郭学刚

第四军医大学西京医院消化内科(710032)



内镜下诊断早期食管鳞癌浸润深度的研究进展

刘敏任贵刘志国*郭学刚

第四军医大学西京医院消化内科(710032)

食管癌是全球第八大常见恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤的第六位。在中国，95%的食管癌为鳞状细胞癌[1]。有研究[2]指出，进展期食管鳞癌的5年生存率仅为10%~13%，而早期食管鳞癌的5年生存率可达90%以上，因此及早诊治对预后尤为重要。近年来，随着内镜技术的发展，内镜下治疗早期食管鳞癌已得到认可，内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下剥离术(ESD)已成为主要治疗手段。内镜下治疗食管鳞癌的可行性主要取决于术前对病变深度的判断，即癌灶的浸润深度和周围淋巴结的转移情况[3]。大量研究[4-6]表明，随着肿瘤浸润深度增加，淋巴结转移率亦增加。食管黏膜癌的淋巴结转移率为5%~8.5%，而黏膜下癌的淋巴结转移率则增加为16.6%~38%。目前内镜下诊断早期食管鳞癌浸润深度的方法主要为内镜超声(EUS)、放大内镜结合窄带成像技术(ME-NBI)等。本文就内镜下诊断早期食管鳞癌浸润深度的研究进展作一综述。

一、食管癌浸润深度的诊断方法

1. EUS：研究[7]显示，EUS诊断食管鳞癌的准确率可达85.2%，其优势在于既可判断食管鳞癌的浸润深度，亦可判断是否存在周围淋巴结转移。Thosani等[8]行系统性回顾和meta分析显示， EUS诊断食管T1a期肿瘤浸润深度的敏感性和特异性分别为85%和87%，诊断T1b期肿瘤的敏感性和特异性均为86%，在纳入的19篇文献中，有3篇文献共93例研究对象明确为早期食管鳞癌，EUS诊断其浸润深度的准确率为81%。而近期文献报道则对EUS的准确性提出了质疑。He等[9]的研究表明，EUS诊断早期食管鳞癌浸润深度(T1a或T1b)的总体准确率仅为70.8%。目前并不推荐EUS作为筛查食管鳞癌浸润深度的常规手段，其更多用于鉴别有淋巴结转移风险的高危患者。

EUS诊断食管鳞癌浸润深度准确率差异较大可能与以下因素有关：①癌灶位置：EUS诊断中段食管癌浸润深度的准确率高于上段和下段食管；②癌灶大小：癌灶直径大于3 cm 是导致EUS诊断癌灶浸润深度准确率降低的独立危险因素[10]；③内镜探头频率：30 MHz超声探头较20 MHz探头诊断早期食管癌浸润深度的准确率更高；④操作者经验：日本医师诊断早期食管癌浸润深度的准确率较其他国家高7.3 倍[8]。针对EUS判别效率有限的问题，有研究者[11]进行了一些尝试，如采用黏膜下注射0.5%NaCl，其有助于EUS区分黏膜层和黏膜下层，使EUS诊断T1a和T1b期癌灶浸润深度的准确率从60%提高至86.7%，但此方法会引起黏膜下纤维化，从而增加内镜下切除术的操作难度，其利弊有待进一步研究。

2. ME-NBI：放大内镜(ME)主要通过观察食管上皮乳头内毛细血管襻(intrapapillary capillary loops, IPCL)形态结构的变化对早期食管鳞癌的浸润深度进行判断。窄带成像技术(NBI)是一项新兴图像增强技术，利用特殊光源滤器过滤发射不同波长的窄带光谱，使浅表性癌灶在镜下表现为棕色区域，此有利于对IPCL细微结构的观察[12]。Watanabe等[13]的研究证实，NBI可观察到直径小于5 mm的微小癌灶。研究[14-15]指出，ME-NBI与单用ME或单用NBI技术相比，能显著增强对IPCL的观察效果，从而提高诊断肿瘤浸润深度的准确性。

Inoue等[14]在ME-NBI下，根据IPCL扩张度、弯曲度、直径、形态4个方面，将IPCL的变化分为Ⅰ~Ⅴ型，Ⅰ型为正常IPCL结构；Ⅱ型IPCL有轻微扩张和延长，胃食管反流患者常发生Ⅱ型改变；Ⅲ型IPCL口径扩张和延长较Ⅱ型更明显，且碘染色出现拒染区域，多为局部异型增生/低级别上皮内瘤变；Ⅳ型与Ⅲ型的差别在于病灶处有血管增生，病理表现为高级别上皮内瘤变；Ⅴ型在Ⅳ型基础上，IPCL的四个形态因素均发生明显异常，根据异常程度又将Ⅴ型分为Ⅴ1~ⅤN四种亚型。其中，Ⅴ1提示为M1期食管癌；Ⅴ2相较于Ⅴ1期，IPCL出现垂直位上的血管延长，提示为M2期食管癌；Ⅴ3期IPCL表现为襻环结构消失，同时有新生血管形成，提示M3/SM1期食管癌；ⅤN期新生血管直径明显变粗，直径较Ⅴ3期增大3倍以上，提示肿瘤浸润至SM2期及以下。Arima等[16]采用的分型除依据IPCL形态改变外，亦引进了无血管区概念，其1型为正常IPCL结构；2型仅有IPCL口径扩张，其余形态结构正常，提示为高级别上皮内瘤变；3型以螺旋状血管不规则分布伴红点为特征，且有无血管区出现，范围为0.3~0.5 mm，提示癌灶浸润深度为M1/M2层；4型出现多重状、不规则树支状或网状血管，若无血管区范围为0.5~3 mm间，提示癌灶浸润至M3/SM1层；若无血管区范围超过3 mm，则提示癌灶浸润至SM2层以下。Kawahara等[17]认为Arima分型较Inoue分型更为准确，而Ebi等[18]则认为Arima分型和Inoue分型对早期食管癌浸润深度判断的特异性相似，但Inoue分型的敏感性更高。

Sato等[19]收集了446例经ME-NBI诊断为 IPCL Ⅴ型(185例Ⅴ1、109例Ⅴ2、104例Ⅴ3、48例ⅤN)的早期食管鳞癌标本，与术后病理进行比较，以评估ME-NBI下IPCL分型判断癌灶浸润深度的准确性，结果显示IPCL Ⅴ1~Ⅴ2型诊断病灶浸润深度为M1~M2层的敏感性和特异性分别为89.5%和85.4%，Ⅴ3型诊断病灶浸润深度为M3~SM1层的敏感性和特异性分别为58.7%和83.8%，ⅤN型诊断病灶浸润深度为SM2~SM3层的敏感性和特异性分别为55.8%和98.6%，由此可见ME-NBI下IPCL分型诊断M1~M2层食管癌的敏感性和特异性较高，而诊断M3~SM3层的敏感性欠佳，但特异性较高。

然而，通过IPCL的形态变化对早期食管鳞癌浸润深度的诊断标准在临床应用中过于复杂，因此日本食管学会结合Inoue和Arima分型提出新的分型标准，即分为B1、B2和B3三种类型[14]。B1型指观察到襻状异常血管，血管形态为扩张、蛇形，口径不同，形状不均一，血管直径为20~30 μm，浸润深度为M1/M2层，对应Inoue分型Ⅴ1/Ⅴ2期；B2型指观察到非襻状血管，血管呈多重状或不规则树支状，浸润深度为M3~SM1层，对应Inoue分型Ⅴ3期；B3型指观察到粗大绿色血管，血管高度扩张，浸润深度为SM2层，对应Inoue分型ⅤN期。但目前尚无研究证实该分类的有效性。

3. 复方碘染色：复方碘染色是一种常用于检查食管早期病变的色素内镜方法，原理是成熟的非角化食管鳞状上皮细胞内富含糖原颗粒，遇碘反应呈现棕褐色，而炎症或癌变细胞因糖原缺失，在内镜下呈现淡染或拒染区域。其对早期食管癌病灶范围的诊断效果确切，但对浸润深度的的诊断价值有限[20-21]。

二、检测方法的对比研究

Goda等[22]对高分辨率内镜、EUS以及ME-NBI诊断早期食管鳞癌浸润深度的准确性进行研究，结果显示三者的敏感 性和特异性分别为72%和92%、83%和89%、78%和95%，差异无统计学意义。但该研究发现，ME-NBI对浸润深度的过判率和漏判率明显低于其余两者；而EUS诊断黏膜下癌浸润深度的准确率高于其余两者。Lee等[23]亦进行了类似研究，发现EUS和ME-NBI诊断黏膜内癌浸润深度的准确性分别为84.8%和76.1%，两者间差异无统计学意义，而EUS结合ME-NBI诊断黏膜内癌浸润深度的准确率可高达94%，建议将两种方法联合应用判断癌灶浸润深度。该研究中ME-NBI对早期食管癌浸润深度的过判率(13%)高于Goda等[22]的研究结果(4%)，分析其可能原因是后者纳入的病例80%为T1期肿瘤，而前者则为50%，提示ME-NBI对早期食管黏膜癌浸润深度的判断更准确。

三、结语

由于目前尚缺乏术前诊断早期食管鳞癌浸润深度的金标准，因此如何提高术前诊断早期食管鳞癌浸润深度的准确率已成为亟待解决的难题。普通内镜较难发现早期食管鳞癌，内镜下观察到的粗糙表面和微小白苔可能是早期食管鳞癌的指征，但对其浸润深度的诊断价值有限。目前临床上对早期食管鳞癌浸润深度的诊断主要依赖于EUS和ME-NBI，但这两种方法在不同研究中诊断食管鳞癌浸润深度准确率的差异较大，需进一步研究。综上所述，目前评估不同内镜方法诊断早期食管鳞癌浸润深度准确性的研究有限，有待行多中心、大样本临床试验证实，并结合早期食管鳞癌病灶的肉眼类型、病变范围、浸润深度等因素，行多因素相关性分析，评估各种检查方法的有效性，从而提高诊断早期食管鳞癌浸润深度的准确性，为临床诊治提供依据。

参考文献

1 Lin Y, Totsuka Y, He Y, et al. Epidemiology of esophageal cancer in Japan and China[J]. J Epidemiol, 2013, 23 (4): 233-242.

2 Chung CS, Lee YC, Wang CP, et al. Secondary prevention of esophageal squamous cell carcinoma in areas where smoking, alcohol, and betel quid chewing are prevalent[J]. J Formos Med Assoc, 2010, 109 (6): 408-421.

3 Rustgi AK, El-Serag HB. Esophageal carcinoma[J]. N Engl J Med, 2014, 371 (26): 2499-2509.

4 Tanaka T, Matono S, Mori N, et al. T1 squamous cell carcinoma of the esophagus: long-term outcomes and prognostic factors after esophagectomy[J]. Ann Surg Oncol, 2014, 21 (3): 932-938.

5 Merkow RP, Bilimoria KY, Keswani RN, et al. Treatment trends, risk of lymph node metastasis, and outcomes for localized esophageal cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106 (7). pii: dju133.

6 Akutsu Y, Uesato M, Shuto K, et al. The overall prevalence of metastasis in T1 esophageal squamous cell carcinoma: a retrospective analysis of 295 patients[J]. Ann Surg, 2013, 257 (6): 1032-1038.

7 Yen TJ, Chung CS, Wu YW, et al. Comparative study between endoscopic ultrasonography and positron emission tomography-computed tomography in staging patients with esophageal squamous cell carcinoma[J]. Dis Esophagus, 2012, 25 (1): 40-47.

8 Thosani N, Singh H, Kapadia A, et al. Diagnostic accuracy of EUS in differentiating mucosal versus submucosal invasion of superficial esophageal cancers: a systematic review and meta-analysis[J]. Gastrointest Endosc, 2012, 75 (2): 242-253.

9 He LJ, Shan HB, Luo GY, et al. Endoscopic ultrasonography for staging of T1a and T1b esophageal squamous cell carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (5): 1340-1347.

10Jung JI, Kim GH, I H, et al. Clinicopathologic factors influencing the accuracy of EUS for superficial esophageal carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (20): 6322-6328.

11Li JJ, Shan HB, Gu MF, et al. Endoscopic ultrasound combined with submucosal saline injection for differentiation of T1a and T1b esophageal squamous cell carcinoma: a novel technique[J]. Endoscopy, 2013, 45 (8): 667-670.

12Minami H, Isomoto H, Inoue H, et al. Significance of background coloration in endoscopic detection of early esophageal squamous cell carcinoma[J]. Digestion, 2014, 89 (1): 6-11.

13Watanabe A, Tsujie H, Taniguchi M, et al. Laryngoscopic detection of pharyngeal carcinomainsituwith narrowband imaging[J]. Laryngoscope, 2006, 116 (4): 650-654.

14Inoue H, Kaga M, Ikeda H, et al. Magnification endoscopy in esophageal squamous cell carcinoma: a review of the intrapapillary capillary loop classification[J]. Ann Gastroenterol, 2015, 28 (1): 41-48.

15Ide E, Maluf-Filho F, Chaves DM, et al. Narrow-band imaging without magnification for detecting early esophageal squamous cell carcinoma[J]. World J Gastroenterol, 2011, 17 (39): 4408-4413.

16Arima M, Tada M, Arima H. Evaluation of microvascular patterns of superficial esophageal cancers by magnifying endoscopy[J]. Esophagus, 2005, 2 (4): 191-197.

17Kawahara Y, Uedo N, Fujishiro M, et al. The usefulness of NBI magnification on diagnosis of superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Dig Endosc, 2011, 23 Suppl 1: 79-82.

18Ebi M, Shimura T, Yamada T, et al. Multicenter, prospective trial of white-light imaging alone versus white-light imaging followed by magnifying endoscopy with narrow-band imaging for the real-time imaging and diagnosis of invasion depth in superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Gastrointest Endosc, 2015, 81 (6): 1355-1361.

19Sato H, Inoue H, Ikeda H, et al. Utility of intrapapillary capillary loops seen on magnifying narrow-band imaging in estimating invasive depth of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Endoscopy, 2015, 47 (2): 122-128.

20Takahashi M, Shimizu Y, Ono M, et al. Endoscopic diagnosis of early neoplasia of the esophagus with narrow band imaging: correlations among background coloration and iodine staining findings[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29 (4): 762-768.

21Muto M. Endoscopic diagnostic strategy of superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Dig Endosc, 2013, 25 (Suppl 1): 1-6.

22Goda K, Tajiri H, Ikegami M, et al. Magnifying endoscopy with narrow band imaging for predicting the invasion depth of superficial esophageal squamous cell carcinoma[J]. Dis Esophagus, 2009, 22 (5): 453-460.

23Lee MW, Kim GH, I H, et al. Predicting the invasion depth of esophageal squamous cell carcinoma: comparison of endoscopic ultrasonography and magnifying endoscopy[J]. Scand J Gastroenterol, 2014, 49 (7): 853-861.

(2015-05-01收稿；2015-05-18修回)

摘要食管癌是全球第八大常见恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤的第六位，及早诊治对预后尤为重要。内镜下治疗食管鳞癌的可行性主要取决于术前对病变深度的判断。目前内镜下诊断早期食管鳞癌浸润深度的方法主要为内镜超声(EUS)、放大内镜结合窄带成像技术(ME-NBI)等。本文就内镜下诊断早期食管鳞癌浸润深度的研究进展作一综述。

关键词食管肿瘤；腔内超声检查；放大内镜；窄带成像；诊断

Advances in Studies on Endoscopic Assessment of Invasion Depth of Early Esophageal Squamous Cell CarcinomaLIUMin,RENGui,LIUZhiguo,GUOXuegang.DepartmentofGastroenterology,theFouthMilitaryMedicalUniversityXijingHospital,Xian(710032)

Correspondence to: LIU Zhiguo, Email: liuzhiguo@fmmu.edu.cn

AbstractEsophageal cancer is the eighth common cancer and the sixth leading cause of cancer death in the world. Early diagnosis and treatment is important for its prognosis. Feasibility of endoscopic treatment of esophageal squamous cell carcinoma depends on the judgment of lesion depth preoperatively. Currently, endoscopic ultrasonography (EUS) and magnifying endoscopy with narrow-band imaging (ME-NBI) are the main methods to assess the invasion depth of early esophageal squamous cell carcinoma. This article reviewed the advances in studies on endoscopic assessment of invasion depth of early esophageal squamous cell carcinoma.

Key wordsEsophageal Neoplasms;Endosonography;Magnifying Endoscopy;Narrow-Band Imaging;Diagnosis

通信作者*本文, Email: liuzhiguo@fmmu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.12.014