原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展

宁海波综述，张其顺审校

（柳州市工人医院普通外科二病区，广西柳州545005）

原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展

宁海波综述，张其顺审校

（柳州市工人医院普通外科二病区，广西柳州545005）

近年来，随着以肝功能损害程度、肿瘤直径大小和其他相关因素为背景的肝癌各种治疗方法出现，治疗也逐渐转向以证据为基础的模式。由于门静脉癌栓可导致肿瘤细胞在肝内播散和转移，并加重肝硬化患者门脉高压，从而引起上消化道大出血，甚至导致肝功能衰竭，故门静脉癌栓是肝癌治疗的难点之一，关系到患者的预后。目前临床对于肝癌合并门静脉癌栓的治疗方法较多，然而单一治疗方法效果较差，中位生存期较低，合理的治疗原则一直尚未建立。本文通过综述肝癌合并门静脉癌栓的最新治疗进展，以便为临床治疗提供有效参考。

原发性肝癌；门静脉癌栓；治疗

原发性肝癌(Primary liver cancer，PLC)按病理分型分为肝细胞型(Hepatocellular carcinoma，HCC)、胆管细胞型及混合型，其中HCC最常见，占成人PLC的90%。目前治疗策略较多，有效控制了肝内和肝外病变的进展，改善了患者的预后。门静脉癌栓(Portal vein tumor thrombus，PVTT)是PLC晚期的重要生物学行为，发生率为62.2%～90.2%[1]，其预后仍然不佳，死亡率远高于无癌栓的肝癌患者。PLC合并PVTT者后期肝衰竭多有发生，如不加以治疗干预，中位生存期平均为2.7～4.0个月[2]。PVTT是PLC治疗的难点，虽然目前关于肝癌合并PVTT的治疗方法较多，但随着治疗方法和技术的不断进步，仍然没有严格限定的或最佳的治疗PVTT的方法，合理的治疗方案也一直未被制定，大都是建立在试验研究的基础上。本文通过对近年来关于肝癌合并PVTT的相关文献进行总结，对相关研究进展进行综述，以便为临床治疗方案的制定提供参考依据。

1 PVTT的分型

PVTT形成是一个多因素、多环节的过程，与门静脉本身的解剖特点、生理功能、血液供应等有关，多种因子调节和分子生物学机理参与其中。门静脉肝癌癌栓可来源于肿瘤的直接侵犯，这种癌栓一般与主瘤相邻接，也可来源于癌细胞的播散定位种植于门静脉壁上，这种癌栓一般与主瘤不相连，甚至可出现在对侧肝叶的门静脉中。为了获得营养和氧分，癌细胞以门静脉壁为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延，且生长速度相对缓慢，每个月进展(1.2±0.4)cm[3]，在起始阶段一般不完全堵塞门静脉血流，这给治疗干预创造了机会，但癌细胞也极易随着血流迁移，导致广泛播散，这是肝癌合并PVTT治疗效果不佳的重要原因。近年来，随着人们对于PVTT的深入研究及临床经验的积累，学者们对PVTT的分型有了更多的认识。Shuqun等[4]对肝癌合并PVTT提出了分型，根据癌栓侵犯不同门静脉部位，将癌栓分为四型：Ⅰ型癌栓累及二级及二级以上的门静脉分支；Ⅱ型癌栓累及一级门静脉分支；Ⅲ型癌栓累及门静脉主干；Ⅳ型癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉。癌栓分型的制定对评估患者病程进展、治疗方案的选择及预后的评价提供了较为科学的依据和指导，使临床治疗方案的选择更加规范化。

2 PVTT的治疗

2.1 手术治疗肝癌合并PVTT曾是外科手术治疗的禁忌证，手术风险大、预后差及生存率低，严重阻碍了手术治疗的开展。随着医疗水平的提高及临床经验的增加，加上手术中B超的使用及一些辅助治疗手段的联合应用，肝癌合并PVTT已不再是外科手术治疗的禁忌证。Yamaoka等[5]总结了5种PVTT切除方式：(1)半肝切除术，即将原发灶连同PVTT所在的门静脉段一并切除；(2)气囊导管取栓术，即从肝断面的门静脉断端或肝外门静脉切开一小口，伸进气囊导管取出癌栓，可配合吸引器刮、吸癌栓；(3)全肝血流阻断，经门静脉开窗取癌栓术；(4)癌栓连同受累的门静脉一并切除，行门静脉端端吻合术；(5)癌栓连同受累的门静脉一并切除，用自体血管在脐静脉和门静脉主干之间搭桥术。目前，肝癌根治性切除+PVTT取栓术逐渐成为治疗HCC合并PVTT最有效的方法之一，也是最有可能达到治愈的方法。PVTT的取出一方面降低了门静脉压力，减少食管胃底静脉破裂出血风险及顽固性腹水，通过增加门静脉血流量，改善肝功能；另一方面可以使肿瘤负荷减轻，提高肿瘤的切除率，减少肝内转移的机会，同时也为肝动脉化疗栓塞治疗提供了有利条件。其中，Shi等[6]对406例肝癌合并PVTT患者行手术切除，术后1年和3年总生存率分别为34.4%和13.0%，无瘤生存率分别为13.3%和4.7%，提出Ⅰ型PVTT患者选择手术切除可以取得较好疗效。Shi等[7]通过对441例肝癌合并PVTT行手术切除治疗的患者进行研究，发现从Ⅰ型至Ⅳ型癌栓患者术后3年生存率分别为26.7%、16.9%、3.7%和0，提出Ⅰ型和Ⅱ型癌栓应积极施行手术治疗，但对于Ⅲ型和Ⅳ型癌栓手术治疗效果较差。虽然肝癌切除+PVTT取出术日趋成熟，术后死亡率和发病率有所改善，但并发症发生率仍高达32.8%～44.0%[6，8]，因此手术技术及医疗条件还有待进一步提高。肝移植也是治疗肝癌的有效手段，对于合并PVTT的肝癌患者，国外绝大多数移植中心将其排除在肝移植适应证之外，我国在开展肝移植初期阶段曾进行了PVTT患者行肝移植的尝试，积累了一些临床经验。陈洪磊等[9]报道128例肝癌合并PVTT患者肝移植的疗效，术后中位存活时间为13.0个月，术后6个月、1年、2年累积存活率分别为78.1%、51.6%和29.7%。虽然肝移植能有效延长PVTT患者的生存期，但远期疗效尚不满意，现阶段在供肝严重短缺的情况下应谨慎选择病例。

2.2 化疗

2.2.1 全身静脉化疗肝癌晚期患者由于癌细胞对于传统化疗药物产生了较高耐药性，且药物毒性高及多数患者肝功能差，因此传统化疗模式有效率较低，大多数学者不予认可。而口服药物化疗时，药物经消化道吸收入门静脉，对PVTT可以具有比较好的治疗作用，尤其是新一代铂类(奥沙利铂)、口服替加氟(喃氟啶)、口服氟尿嘧啶(卡培他滨)、喜树碱类(伊立替康)和抗代谢药物(吉西他滨)相继问世，大大推动了肝癌系统性化疗的研究，使HCC不适合系统性化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。目前认为，合并门静脉主干癌栓者是系统性化疗的适应证之一[10]。

2.2.2 灌注化疗对于肝癌合并PVTT不能手术的患者，有些学者通过插管至胃十二指肠动脉或胃网膜右静脉埋置肝动脉或门静脉化疗泵(Drug delivery system，DDS)，对肿瘤或癌栓给予局部化疗药物灌注或栓塞，取得了较好的效果。Choti等[11]通过对研究组32例肝癌合并PVTT患者行TACE联合经皮肝穿刺门静脉化疗栓塞治疗，而对照组27例肝癌合并PVTT患者仅行TACE治疗，结果显示研究组和对照组PVTT消失及缩小率分别为68.8%和22.2%，两组1、2、3年生存率分别为95.6%、59.6%、39.1%和61.5%、36.3%、20.5%，表明双灌注栓塞化疗对于治疗肝癌合并PVTT要优于单纯肝动脉栓塞化疗。

2.2.3 静脉化疗联合生物免疫治疗生物免疫治疗是一类应用细胞生物学和分子生物学手段对机体免疫系统或肿瘤的生长进行调节，从而抑制肿瘤生长的治疗方法。研究表明，生物免疫治疗在动物实验中得到确切的证实，是提高肿瘤治愈率和有效率的一个关键措施[12]。但肿瘤的异质性导致不同的个体对同一个治疗方案的敏感性不同，疾病发展的不同时期对同一治疗的反应性也不同。因此生物免疫治疗多与静脉化疗联合应用。近期Tanaka等[13]对102例肝癌合并门静脉主要分支及其以上癌栓患者给予干扰素-α+5-氟尿嘧啶行两个周期以上化疗，结果显示有效率达39.2%，仅7.9%的患者无效，而且无严重并发症出现。Kusano等[14]进行了聚乙二醇干扰素-α的体内及体外研究，发现其在丙肝相关肝癌的裸鼠体内可以明显减小肿瘤病灶体积，发挥强大的抗肿瘤作用。Lai等[15]使用干扰素单药治疗晚期肝癌，31.4%的患者肿瘤病灶缩小一半以上，并延长了患者生存期。Kumamoto等[16]和Ishikawa等[17]研究报道，静脉化疗联合皮下注射α-干扰素可以减少肝癌术后的复发率，并可改善合并门静脉癌栓肝癌患者的预后。对于这一化疗方案取得的疗效值得关注，但尚需大量临床研究进一步验证。

2.3 经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)对于肝癌合并PVTT无法行手术完全切除的患者，TACE被公认为是一种比较有效的治疗方法。目前TACE已广泛应用于肝癌患者手术前、后的辅助治疗及姑息治疗[18]。Luo等[19]将164例肝癌合并PVTT患者分成TACE组和保守治疗组，结果显示TACE组疗效明显优于保守治疗组，1年、2年的生存率分别为30.9%和9.2%。Schwarz等[20]提出对于无法手术切除的中晚期肝癌合并PVTT患者行TACE仍是标准治疗手段，但把门静脉主干癌栓排除在治疗范围之外。然而，Kim等[21]报道了110例肝癌合并门静脉主干癌栓患者行TACE和TACI(肝动脉灌注化疗)的疗效和安全性，二者死亡率是相接近的，TACE组中位生存期为14.9个月，而TACI组为4.4个月，提出对于存在门静脉侧支循环的肝癌合并PVTT患者行TACE也是安全有效的。程树群等[22]认为，对于Ⅰ型、Ⅱ型PVTT是适合TACE治疗的；对于Ⅲ型PVTT只是行TACE治疗的相对适应证；Ⅳ型PVTT为TACE治疗的禁忌证。Chung等[23]通过回顾分析62例肝癌合并各级门静脉癌栓患者行TACE治疗，中位生存期为10.9个月，认为TACE仍然是肝癌合并PVTT患者的有效治疗手段，尤其对于保护患者的肝功能、限制癌栓扩散和降低甲胎蛋白(AFP)指标有较好效果。Chern等[24]对50例合并各级门静脉癌栓的肝癌患者进行TACE治疗，认为即使对于侵犯了门静脉主干的肝癌患者，TACE治疗仍是安全有效的。个人认为，对于肝癌合并PVTT行TACE治疗除以上观点外，还应该更注重患者的个体化治疗，若患者肝功能储备良好及无腹水，既使是Ⅲ型PVTT也是可行TACE治疗的，还应注意对于存在肝动脉-门静脉瘘的患者行超选择栓塞或不栓塞，以防术后出现严重并发症。

2.4 放射治疗放射治疗是肝癌合并PVTT患者的有效治疗方法之一，尤其对于门静脉主干癌栓完全堵塞的患者是一种较好的治疗方式，因为此时无论行手术治疗还是行TACE治疗都是不可取的，门静脉主干堵塞会造成肝脏供血不足，若是治疗方式选择不当会引起肝脏供血缺乏加重甚至肝衰竭。放射性肝损伤是放射治疗PLC合并PVTT患者时特别要重视的问题，控制好全肝放疗剂量是关键。我国的肝癌患者往往伴有慢性肝炎肝硬化背景，严重影响了肝脏对放射损伤修复和增殖能力，全肝耐受剂量较低、肝功能不全是发生放射性肝病的主要危险因素[25]。肝癌合并PVTT患者的放疗方式总体可分为两种:外放射治疗和内放射治疗。外放射治疗由于其非侵入性、高效及作为常规治疗技术方面的快速发展，正在越来越普遍应用于临床。关于射线方面，应用周围组织可耐受的射线联合其他系统治疗方法，可能获得更可靠及更高效的治疗效果。考虑到PVTT的定位、大小以及原发HCC的状态，更多的个体化治疗是必须的。如果原发肿瘤小(30～40 cm3)并且接近PVTT，设计治疗与高精度和高剂量涵盖目标放射治疗技术是可取的[26]。外防射治疗包括三维适形放射治疗和立体定向放射治疗，并以三维适形放射治疗(Three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)较常用并取得较好效果。因为在局部晚期巨块型肝癌合并PVTT的患者中应用外放射治疗，以更持久的和保守的常规分割3DCRT做法是合理的。肝功能储备良好的患者在适合的体力耐受状态下，可尝试增大3DCRT放疗照射剂量也是允许的[26]。Zeng等[27]对136例肝癌伴门静脉和(或)下腔静脉癌栓患者进行放疗，结果显示41例患者癌栓完全缓解，36例患者出现癌栓部分缓解，49例患者癌栓稳定，仅10例患者癌栓出现进展，1年生存率为31.8%，中位生存期为9.7个月。内放射治疗包括同位素内放射治疗和质子射线疗法(PBT)，其中125I粒子因其具有短距离照射、副反应小及可持续放射治疗等优点成为内放射治疗常用方式之一。翁志成等[28]将58例肝癌合并PVTT患者中26例归为治疗组，行TACE联合125I粒子治疗，另外32例为对照组行单一TACE治疗，结果显示有效率分别为46.2%和25.0%，中位生存期分别是15.5个月和7.5个月，提出125I粒子植入治疗可明显延长肝癌合并PVTT患者的生存期。Lee等[29]研究数据表明，PBT可以改善伴有PVTT的晚期HCC患者的肿瘤局部无进展生存期(LPFS)、复发生存期(RFS)和总生存期(OS)，并且对于这些患者来说毒性最小化，具有可行性和安全有效性。

2.5 局部消融治疗局部消融治疗具有高效、快速、可重复性强的特点，可直接作用于肿瘤及其周围组织，目前临床应用较多。局部消融治疗PVTT的方法较多，包括经皮肝穿刺无水乙醇注射(PEI)、射频消融(RFA)、激光消融治疗(LA)、高强度聚焦超声治疗(HIFU)等。Yamamoto等[30]对50例肝癌合并PVTT患者在TACE治疗后1～2周行PEI治疗，癌栓部分和完全坏死率达到90%。Hirooka等[31]对20例肝癌合并PVTT患者采用RFA联合TACI治疗，结果显示疗效明显优于单纯行TACI治疗的患者，中位生存期953 d，1、2年生存率分别为89.7%和78.8%。另外，LA、HIFU在PVTT的治疗中也取得了较好效果。Mizandari等[32]对6例肝癌合并PVTT患者采用经皮肝门静脉穿刺送入VesOpen导管行血管内RFA治疗，RFA治疗后门静脉造影显示，门静脉不同程度的再通，术后没有出现出血、血管穿孔、感染等并发症。可见肝癌出现门静脉癌栓时，采用血管内RFA治疗技术上是可行的。目前，RFA在外科临床应用较为广泛，按穿刺路径分为经皮肝穿刺消融、开放手术肝肿瘤消融、腹腔镜下肝肿瘤消融。使用消融电极针包括单针单电极或单针双电极和套管式多针单电极。消融技术也分为肝癌病灶原位灭活消融技术、肝癌外科切除消融技术、肝癌胆道梗阻消融技术和肝癌门脉癌栓消融技术[33]。局部消融治疗PVTT在术后较短时间内可获得很好的疗效，但短期内可出现癌栓再次形成的可能，虽具有可重复操作性，但是也增加了损伤与门静脉伴行胆管的风险，故需要在临床应用中进一步研究提高。

2.6 与门静脉支架置入术相关治疗门静脉支架置入术(PTPVS)目前主要用于未发生远处广泛转移的肝癌合并PVTT患者。支架置入后可使闭塞的门静脉局部再通，有效缓解了门静脉高压，降低了患者上消化道出血风险，同时也增加了肝脏的门静脉供血，为TACE、3DCRT等其他治疗争取了机会。张磊等[34]对62例肝癌合并PVTT患者进行分组研究，治疗组32例患者行PTPVS联合TACE治疗，对照组30例患者仅行TACE治疗，结果显示治疗组与对照组中位生存期分别为6.5个月和4.5个月。由此可以说明，PTPVS在其他治疗方法中联合应用能明显延长患者的生存期。

2.7 分子靶向药物的应用近年来广大学者对肝癌合并PVTT患者的药物治疗进行了深入研究，其中分子靶向药物对于肝癌的治疗逐渐成为研究热点。目前应用于治疗肝癌的分子靶向药物主要有索拉非尼，是一种口服的多激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体及血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶发挥抗肿瘤细胞增殖及抗血管生成的作用。Llovet等[35]在采取多中心、双盲及随机对照的Ⅲ型临床研究中发现索拉非尼治疗组较安慰组明显延长患者中位生存期。Irtan等[36]报道了2例肝癌合并PVTT患者服用索拉非尼的治疗效果，患者在服用药物10～12个月后肝癌癌灶明显缩小，PVTT消失，AFP恢复至正常值，而后通过手术顺利切除癌灶。Kermiche-Rahali等[37]报道了1例索拉菲尼的单药治疗使门静脉癌栓消失，使肿瘤降级从而获得手术切除机会。目前，索拉菲尼应用于肝功能尚好的晚期肝癌一线治疗，为晚期肝癌患者的治疗带来了希望，同时也为肝癌合并PVTT患者其他治疗方法的应用创造了机会。

2.8 综合治疗虽然目前肝癌合并PVTT的治疗方法较多，但是单一的治疗方法还是难以达到较理想的效果。目前临床上多采用多种方法联合模式应用于肝癌合并PVTT患者的治疗并取得较好疗效。Peng等[38]将126例肝癌合并PVTT患者随机分为手术切除联合肝动脉栓塞化疗组(TACE组)和单一手术切除组(对照组)，结果显示TACE组和对照组的中位期生存时间分别为为13个月和9个月，5年生存率分别为21.5%和8.5%。此外，Luo等[39]对32例肝癌合并PVTT患者行PTPVS后采取TACE联合125I粒子条治疗，随访595 d，支架整体中位通畅时间达(490± 41.5)d，总体支架通畅率达84.4%。Kasai等[40]通过对59例合并PVTT的HCC患者行皮下注射长效干扰素-α联合经肝动脉灌注5-氟尿嘧啶治疗，中位无进展生存时间及整体生存时间分别为9.7个月和29.9个月，6、12及24个月无进展生存率分别为67.4%、30.2%和20.7%，整体生存率分别为82.4%、73.6%和52.8%。对于目前肝癌合并PVTT患者的治疗，随着发病机制研究的深入及新技术的应用，采取多学科及多种方法联合治疗已成为必然趋势，治疗过程中更应该注重患者的个体化治疗，只有采取合理的联合方式才能更好的延长患者生存期。

2.9 中药治疗中医“整体”观念告诉我们，肿瘤治疗不是单纯的局部治疗，而是全身治疗，大量的临床实践已证明了这个观念。常用于肝癌的中药复方，实际上可能包括抗炎、抗凝、抗血管生成、提高免疫等的综合作用[41]。我们通过临床观察，中医药配合局部治疗来治疗门静脉癌栓，既可减轻局部治疗的不良反应，又可明显减少并发症，延长患者生命。

3 总结

综上所述，目前虽然对于肝癌合并PVTT的形成机制进行了广泛研究，但治疗效果仍然不佳，尚需进一步探索。肝癌合并PVTT由于发生率高、早期检出率低、手术切除率低及术后易复发等因素，仍是临床面临的一道难题。在今后的的研究中，应注重提高早期PVTT的检出率以便提高手术切除率，对于无法手术切除或术后复发的患者更应注重采取多学科、多方法的联合治疗模式。治疗方案应有针对性，应注重综合治疗的配伍，优化序贯或顺序，选择个体化的治疗方案，探索新技术和新方法，进而提高肝癌合并PVTT患者的中、远期疗效，改善预后[42]。

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Progress in treatment for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus.

NING Hai-bo, ZHANG Qi-shun.The Second Department of General Surgery,Liuzhou Worker Hospital,Liuzhou 545005,Guangxi,CHINA

In recent years,with lesion of liver function,tumor diameter size and other related factors for hepatocarcinoma had appeared various treatment methods,the treatment mode is gradually turning to evidence-based mode.Portal vein tumor thrombus could further induce intrahepatic tumor cells dissemination and metastasis and thus aggravate the portal hypertension with liver cirrhosis leading to massive bleeding of upper alimentary tract or failure of liver function.Thus it is now considered as one of the puzzling critical points in the treatment of hepatocarcinoma closely related to the patients'prognoses.At the present,the treatments for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus are varied,but the effect of single treatment is not satisfied and the median survival time is shorter.No reasonableness of the therapeutic principle has been set up.This article comprehensively collected the updated progress of treatment for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus nowadays to provide an effective reference for the clinical treatment.

Primary liver cancer;Portal vein tumor thrombus;Treatment

R735.7

A

1003—6350（2015）01—0074—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.01.0023

2014-06-22)

宁海波。E-mail：woxinruhuo@yeah.net