高脂血症性急性胰腺炎微循环障碍机制研究进展

王毓锋（综述），施宝民（审校）同济大学附属同济医院普外科，上海 200065

高脂血症性急性胰腺炎微循环障碍机制研究进展

王毓锋（综述），施宝民（审校）
同济大学附属同济医院普外科，上海 200065

高脂血症性急性胰腺炎（hyperlipidem ic acute pancreatitis，HLAP）已经成为国内外学者的研究热点，尤其对于其发病机制的研究也越来越多。其中微循环障碍与HLAP的发生之间存在着密切关联。高脂血症能够改变血流动力学，损伤内皮细胞，引起缺血再灌注损伤。此外，多种炎症递质的释放也不同程度地促进了胰腺炎的进展。

高脂血症性胰腺炎；微循环；机制

1 流行病学

高脂血症是国内继胆石症和酒精之后引起急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的第三大病因。随着人们生活水平及饮食结构的改变，高脂血症性急性胰腺炎（HLAP）发病率逐年增加。Huang等[1]对广东地区1999年1月至2005年12月1 582例AP患者进行了分析，其中7.8％的患者为HLAP，是15年前的2.6倍。

2 HLAP发病机制

高脂血症是HLAP发病的重要危险因素。大量研究表明，AP的发生与血清三酰甘油（TG）的升高密切相关，而与血清胆固醇水平无明显相关性。对HLAP发病机制目前尚存在争议。大致包括以下几种假说：①游离脂肪酸（FFA）假说：胰脂肪酶在水解过量的TG过程中释放大量的FFA，FFA不仅能够直接损伤胰腺细胞及毛细血管，还能够激活胰蛋白酶原，引起胰腺腺泡细胞的自身消化，从而导致HLAP；FFA还可引起腺泡细胞钙超载，加重细胞损伤；②微循环障碍假说：高脂血症时，血液黏稠度明显增加，大量乳糜颗粒阻塞毛细血管，血液呈高凝状态，使微血栓形成，胰腺缺血坏死，导致HLAP；大量炎性递质释放也是微循环障碍导致HLAP的重要原因；③氧化应激：高脂血症减少了胰腺组织超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等氧自由基清除物质，从而导致胰腺组织氧化自由基增加，加重了胰腺损伤[2]。

3 HLAP与微循环障碍

3.1 胰腺微循环概述

微循环是直接参与组织、细胞的物质、能量、信息的传递系统。良好的微循环灌注对于维持组织器官正常的生理代谢功能具有重要作用。

胰腺是集内分泌部与外分泌部为一体的消化器官及内分泌腺，源自腹腔干的胃十二指肠动脉、脾动脉、肠系膜上动脉等构成胰腺复杂的动脉血管网。胰腺小叶作为胰腺微循环的基本功能单位，由小叶内动脉供血，相应小叶动脉间无吻合支，属于终末动脉。

周总光等[3]研究表明，胰腺微循环通道主要途径及血流方向依次为：小叶间动脉—小叶内动脉—入岛血管—胰岛血窦—出岛血管—腺泡毛细血管网—小叶内静脉—小叶间静脉。不同于其他器官的微循环，胰腺微循环经过了内分泌部及外分泌部。神经及体液调节作用下，胰腺最低灌注量在m in每100 g组织40m L左右。生理条件下，胰腺灌注量是均衡的，主要受生长抑素、促胰液素及缩胆囊素影响[4]。胰腺的结构决定了其对缺血的敏感性，胰腺小叶极易因小叶间动脉结构及功能的改变而发生缺血坏死，形成了HLAP发病的解剖学基础。

3.2 高脂血症与微循环的关系

高脂血症是目前引起动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等较为常见的病因。高脂血症不仅能够改变大动脉形态及功能，而且还能诱导微循环发生表型改变，这种变化往往早于大动脉形态及功能的改变[5]。高脂血症对微循环的改变是影响胰腺功能的关键。

3.2.1 高脂血症对血流动力学改变

高脂血症引发的血流动力学改变直接影响人类健康。2005年尤和谊等[6]通过检测高脂血症（HL）大鼠胰头部动脉血流速度及血管半径来计算胰腺血流量，发现HL大鼠胰腺动脉的血流速度和血流量均明显下降，病理切片发现大鼠胰腺血管壁有脂肪沉积。2013年孙明等[7]对93例高脂血症及80名健康人群进行血流动力学检测。结果显示高脂血症患者全血黏度（低切、中切和高切）、血浆黏度、红细胞压积、红细胞聚集指数及红细胞刚性均高于健康人群组，但红细胞变形指数低于健康人群组。其中高三酰甘油血症人群组的上述表现尤为突出。全血黏度升高将增加微循环阻力，加之红细胞刚性增加、变形性降低使红细胞携氧与释氧速度减弱，造成局部组织缺氧；此外，红细胞聚集性增加，血液流速减慢进一步造成组织缺血、缺氧，加重损伤。

Granger等[8]发现，高脂血症患者白细胞滚动、黏附、迁移明显增多，血小板被激活，从而聚集黏附于内皮细胞。

3.2.2 高脂血症对内皮细胞及血管通透性的影响

内皮细胞是构成微循环血管的重要组成细胞。任何影响其生理功能的因素均可能引起微循环变化。

对于高脂血症患者，过多的TG水解产生大量的FFA，超出血浆白蛋白结合能力，可直接损伤毛细血管内皮细胞。并使大量乳糜微粒聚集，阻塞毛细血管，血液高凝状态下形成微血栓，引起微循环障碍[9]。FFA不仅能够直接损伤内皮细胞，并且可增强肿瘤坏死因子等细胞因子的毒性反应，导致细胞生物膜损伤，通透性增加，导致使线粒体肿胀、变形，造成组织坏死[10]。

所谓“公移”，《文体明辨序说·公移》称：“按公移者，诸司相移之词也；其名不一，故以‘公移’括之。”[31](P127)“公移”即诸司之间往来公文之统称。《居官水镜》收录“请勘灾伤公移桐城”“申明事宜公移”等6篇公移。所谓“告示”，顾名思义，布告、通告大众的文件。《居官水镜》收录“桐城到任禁约”“举行乡约示”“劝贷示”等十一篇告示。剩余的“崇祀类”“请举类”“旌善类”，及卷四“禁谕类”“批参类”“覆解批语”等内容，也都是官府公文或告示。

3.2.3 高脂血症引起缺血再灌注损伤及氧自由基增加

胰腺本身解剖结构及高脂血症时血流动力学改变引起胰腺组织缺血、缺氧，导致缺血再灌注损伤。Menger等[11]发现，胰腺缺血再灌注损伤后，组织损伤与微循环障碍发展呈现一致性。缺血再灌注损伤会引起氧自由基增加，氧自由基在胰腺炎早期发展中起重要作用。预防性使用抗氧化药物能够明显减轻胰腺炎的严重程度[12]。

3.3 炎症递质与胰腺炎

目前的研究表明，高脂血症与胰腺炎的严重程度存在相关性，炎症递质在HLAP发展过程中起重要作用[13]。2013年马雅銮等[14]研究发现，高脂血症小鼠白细胞介素（IL）-1β、单核细胞趋化蛋白（IFN）-γ、干扰素（MCP）-1和IL-6水平显著升高，引发了系统性炎症反应。2014年Bosques-Padilla等[15]通过对191例急性胰腺炎患者的研究发现，高脂血症引起的胰腺炎更易诱发全身炎症反应综合征（SIRS）。

3.3.1 气体信号分子

3.3.1.1 氧化氮（NO）

NO是最先发现的一类气体信号分子，是由血管内皮细胞释放，具有舒张血管作用。NO可自由扩散通过生物膜，因此可扩散至周围微环境。其生物学效应的实现是通过结合可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）受体，影响下游蛋白酶、离子通道和转录因子的表达。NO同时具有抗炎和促炎作用，前者可能由于改善了胰腺的微循环，后者可能加重了氧化应激损伤和扩张血管造成胰腺的过度灌注[16]。高脂血症患者的胰腺因缺血而部分失去功能，使NO的产生受到抑制。3.3.1.2一氧化碳（CO）

3.3.1.3 硫化氢（H2S）

一直以来，人们对H2S的认识始终停留在“毒物”的层面上，直到1989年Warenycia首次发现其生理作用，其面纱才被慢慢揭开，成为了第3代气体信号分子。近年来对H2S的研究发现，不同剂量、组织或疾病状态下，H2S表现出促炎和抗炎双向性，即低剂量具有保护作用，高剂量则能够生成自由基起到细胞毒性作用[18]。2012年Sidhapuriwala等[19]在胰腺炎模型上运用炔丙基半胱氨酸（一种具有缓慢释放H2S并产生半胱氨酸的药物），证明其通过产生内源性H2S发挥保护作用。2013年Wang等[20]发现，在重症AP小鼠模型上使用H2S产生抑制剂，能够通过阻断腺泡细胞的凋亡，起到保护作用。

3.3.1.4 氢气（H2）

H2一直以来被当作惰性气体，一度未发现生物学价值，直到2007年日本学者Ohsawa等发现，H2具有清除氧自由基、减轻氧化应激损伤、抑制炎症反应的作用，才逐渐受到重视。目前，H2被认为是第4代气体信号分子。Ren等[21]和Chen等[22]运用创伤以及L-精氨酸引起AP的小鼠进行研究，发现H2具有抗氧化作用，通过减少细胞因子的释放减轻胰腺水肿以及促进胰腺组织增生。然而具体作用机制尚不明确。

3.3.2内皮素（endothelin，ET）

ET是由内皮细胞释放、由21个氨基酸组成的多肽，它有4种亚型，其中ET-1为主要亚型，是种较强的缩血管物质，参与了AP的发生、发展。ET能够导致胰腺微血管痉挛，局部缺血导致胰腺微循环淤滞；ET也能够通过影响Ca2+内流，并影响心输出量引起胰腺损伤[23]。2013年，M ilnerow icz等[24]报道了115例患者，其中85例胰腺炎患者的ET-1水平明显升高，在胰腺炎第5天和第7天ET-1水平升高提示胰腺不可逆损伤以及坏死程度加剧。大量临床数据表明，重症AP患者血浆ET-1浓度异常升高；AP大鼠模型检测到胰腺组织中有ET-1mRNA表达。表明ET-1会加剧内脏微循环障碍并可使胰腺和肠道因持续缺血而坏死[25]。

3.3.3 P选择素（P-selectin，Ps）

Ps是选择素家族中分子量最大，相对分子质量约为140000，是一种富含半胱氨酸、高度糖化的整合蛋白。Ps具有止血、促进血栓形成、促进白细胞黏附、聚集、浸润，加重缺血再灌注损伤的功能[26]。2013年许建民等[27]对53例轻症AP患者、21例重症AP患者以及16名健康人进行Ps测定，结果发现重症AP组明显高于轻症AP组，两组都存在内皮细胞的损伤以及凝血与纤溶系统的激活。2013年冯加锐等[28]通过小鼠实验发现，重症AP组Ps表达明显高于对照组。

3.3.4 血管内皮生长因子（vascular endothelial grow th factor，VEGF）

VEGF是一种具有高度生物活性的功能性糖蛋白，具有很强的促进血管内皮细胞分裂、繁殖以及增强毛细血管通透性的能力。VEGF在胚胎发育、创伤愈合、组织缺血缺氧以及肿瘤发生、转移等过程中高表达。HLAP患者胰腺微循环缺血缺氧，使VEGF表达增加。2013年戴璟瑜等[29]进行的动物实验发现，轻重症胰腺炎小鼠VEGF均表达增加，而随着胰腺微循环障碍加重，VEGF表达逐渐减少，提示胰腺坏死难以逆转。

3.3.5其他

除上述炎症递质之外，缓激肽、血小板活化因子、中介素、肿瘤坏死因子、多种细胞因子（如IL-2等）等与胰腺炎有着密不可分的联系。

4 结语

HLAP发病机制中，微循环障碍贯穿始终，对微循环障碍的研究能让我们更加深入了解AP发生机制以及发展过程。针对改善微循环障碍的治疗方案也将随着研究的深入不断更新，必将为HLAP治疗提供方向。

[1] Huang YX，Jia L，Jiang SM，et al.Incidence and clinical features ofhyperlipidem ic acute pancreatitis from Guangdong，China：a retrospective multicenter study[J].Pancreas，2014，43 （4）：548-552.

[2] 梁志海，唐国都.高脂血症性急性胰腺炎发病机制的研究进展[J].国际消化病杂志，2013，33（1）：32-34.

[3] 周总光，曾勇，程中，等.胰腺微循环的结构与功能[J].生物医学工程学杂志，2001，18（2）：195-200.

[4] Cuthbertson CM，Christophi C.Disturbances of the m icrocirculation in acute pancreatitis[J].Br JSurg，2006，93（5）：518-530.

[5] Stokes KY，Clanton EC，Russell JM，et al.NAD（P）H oxidasederived superoxide mediateshypercholesterolem ia-induced leukocyte-endothelial cell adhesion[J].Circ Res，2001，88（5）：499-505.

[6] 尤和谊，蔡端，韩宇，等.高脂血症对大鼠胰腺血流动力学的影响[J].肝胆胰外科杂志，2005，17（4）：280-281.

[7] 孙明，王国征，徐菲，等.高脂血症患者凝血功能、血小板参数和血液流变学检测的临床意义[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（21）：9765-9767.

[8] Granger DN.Ischem ia-reperfusion：mechanisms of m icrovascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease[J].M icrocirculation，1999，6（3）：167-178.

[9] K im BK，Kim M J，Chang WC，et al.Recurrent acute pancreatitis in a patient w ith type IIbhyperlipoproteinem ia：a case reportand review of the literature in Korea[J].YonseiMed J，2006，47（1）：144-147.

[10] 舒梅铃，邓明明.游离脂肪酸在高脂血症胰腺炎中的作用[J].广东医学，2014，35（15）：2456-2458.

[11] M enger MD，Bonkhoffh，Vollmar B.Ischem ia-reperfusioninduced pancreatic m icrovascular injury. An intravital fluorescencem icroscopic study in rats[J].Dig Dis Sci，1996，41 （5）：823-830.

[12] Rau B，Poch B，Gansauge F，et al.Pathophysiologic role of oxygen free radicals in acute pancreatitis：initiating event or mediator of tissue damage？[J].Ann Surg，2000，231（3）：352-360.

[13] Dalbec KM，M ax Schm idt C，Wade TE，et al.Adipokines and cytokines inhuman pancreatic juice：unraveling the local pancreatic inflammatory m ilieu[J].Dig Dis Sci，2010，55（7）：2108-2112.

[14] 马雅銮，王蓓蓓，韩俊燕，等.高脂血症对炎性免疫应答的影响[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2013，7（4）：491-494.

[15] Bosques-Padilla FJ，Vazquez-Elizondo G，Gonzalez-Santiago O，et al.Hypertriglyceridem ia-Induced Pancreatitis and Risk of Persistent Systemic Inflammatory Response Syndrome[J].Am J M ed Sci，2015，349（3）：206-211.

[16] DiMagno MJ.Nitric oxide pathways and evidence-based perturbations in acute pancreatitis[J].Pancreatology，2007，7（5-6）：403-408.

[17] Wang G，Iv JC，Wu LF，et al.From nitric oxide tohyperbaric oxygen：invisible and subtle but nonnegligible gaseous signaling molecules in acute pancreatitis[J].Pancreas，2014，43 （4）：511-517.

[18] Hegde A，Bhatia M.Hydrogen sulfide in inflammation：friend or foe？[J].Inflamm A llergy Drug Targets，2011，10（2）：118-122.

[19] Sidhapuriwala JN，Hegde A，Ang AD，et al.Effects of S-propargyl-cysteine（SPRC） in caerulein-induced acute pancreatitis inm ice[J].PloSOne，2012，7（3）：e32574.

[20] Wang G，Han B，Zhouh，et al.Inhibition ofhydrogen sulfide synthesis provides protection for severe acute pancreatitis rats via apoptosis pathway[J].Apoptosis：Apoptosis，2013，18（1）：28-42.

[21] Ren J，Luo Z，Tian F，et al.Hydrogen-rich saline reduces the oxidative stress and relieves the severity of trauma-induced acute pancreatitis in rats[J].JTrauma Acute Care Surg，2012，72 （6）：1555-1561.

[22] Chenh，Sun YP，Li Y，et al.Hydrogen-rich saline ameliorates the severity of l-arginine-induced acute pancreatitis in rats[J].Biochem BiophysRes Commun，2010，393（2）：308-313.

[23] 王丽兰.内皮素在急性胆源性胰腺炎中发病机制的研究现状[J].国际检验医学杂志，2012，33（13）：1620-1622.

[24] M ilnerow icz S，M ilnerow iczh，Nabzdyk S，et al.Plasma endothelin-1 levels in pancreatic inflammations[J].Adv Clin Exp Med，2013，22（3）：361-368.

[25] Abdulsamet T，Karagozh，Karahan S，et al.An acute edematous pancreatitis case developed on the basis ofhypertriglyceridem ia[J].Med Arch，2013，67（4）：295-296.

[26] 龚科，黄汉飞，曾仲.P选择素和E选择素在肝缺血再灌注损伤中的作用[J].山东医药.2014，54（25）：105-107.

[27] 许建民，田相萍，刘秀珍，等.P-选择素、TM和vWF对早期识别重症急性胰腺炎的价值[J].中国现代普通外科进展，2013，16（4）：298-300.

[28] 冯加锐，潘志坚，陈春洲，等.胰腺局部肾素血管紧张素系统对大鼠重症急性胰腺炎时胰腺微循环的作用及机制[J].中华实验外科杂志，2013，30（3）：530-532.

[29] 戴璟瑜，鲍兴，许燕平，等.胰腺微循环障碍加重过程血管内皮生长因子的表达及其意义[J].中华实验外科杂志，2013，30 （1）：33-35.

Research advanceon pathogenicmechanism m icrocirculatory disturbance inhyperlipidem ic acute pancreatitis

WANG Yufeng，SHIBaomin
DepartmentofGeneral Surgery，TongjiHospital，TongjiUniversity SchoolofMedicine，Shanghai 200065，China

The research ofhyperlipidem ic acute pancreatitis（HLAP）has attracted w ide attention around the world，especially the pathogenicmechanism.And them icrocirculatory disturbance is closely associated w ith the resultofhLAP.Hypertriglyceridem ia can changehemodynam ics，damage endothelial cells and result in ischaem ia-reperfusion injury.Furthermore，inflammatorymediator release playsa key role in the exacerbation of pancreatitis.

Hyperlipidem ic acute pancreatitis；M icrocirculatory disturbance；Mechanism

R657.5+1

A

2095-378X（2015）01-0048-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2015.01.015

王毓锋（1990—），男，硕士研究生在读，研究高脂血症性胰腺炎发病机制

施宝民，电子邮箱：baom insph@163.com