小儿EB病毒感染相关疾病研究进展

马伏英，刘秋玲，崔晓莉，周小双，万 娟，柳石磊，马佳佳，朱战涛 综述，唐锁勤 审校

小儿EB病毒感染相关疾病研究进展

马伏英1，刘秋玲2，崔晓莉1，周小双1，万 娟1，柳石磊1，马佳佳1，朱战涛1综述，唐锁勤3审校

EB病毒；传染性单核细胞增多症；慢性活动性EBV感染；噬血细胞综合征；淋巴瘤

EB(Epstein-Barr virus，EBV)属于疱疹病毒科，γ亚科，是一种双链DNA病毒。人感染EBV的机会很多，我国成年人群感染率超过90%，急性感染后可以终身潜伏感染。多种临床疾病与EBV感染密切相关[1]。Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)及7%～10%的胃癌和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的某些亚型均与EBV感染相关。鼻咽癌患者抗EBV IgA升高，Burkitt淋巴瘤及HL患者抗EBV IgG升高，EBV的体液免疫反应与多种肿瘤发病相关[2]。在儿童EBV感染相关的非肿瘤性疾病中，最常见的是传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)，而慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barrvirus infection，CAEBV)及EBV相关淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barrvirus-related hemophagocytie lymphohistiocytosis syndrome，EBV-HLH)又称为EBV相关噬血细胞综合征(Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH)并不常见，但后两种属于较为严重的EBV感染相关的非肿瘤性疾病，预后较差。

1 传染性单核细胞增多症(IM)

在发达国家，95%的成年人感染过EBV，50%人在1～5岁感染过EBV，1岁以内很少感染[3]。在青年和成年发生的EBV原发感染者，约有半数表现为IM。我国学龄前和学龄儿童是IM发病的高峰，临床表现也很相似，主要表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大等“三联征”[4]。

EBV有6种抗原成分：膜壳抗原(viral capsid antigen，VCR)、膜抗原、早期抗原(early antigen，EA)、EBV核抗原(nuclear antigen，NA)、补体结合抗原(可溶性抗原S)、淋巴细胞检查的膜抗原(lymphocyte detected membrane antigen，LYDMA)。EBV进入人体后，因为B细胞表面具有EBV的受体(CD21)，故先受累，急性期每100个淋巴细胞就会有1个感染EBV，B淋巴细胞可以长期携带病毒，但此时病毒不再进行自我复制，VCA和EA也不再表达，从而逃避机体免疫系统的识别和清除，机体进入EBV潜伏感染状态。在急性期感染时，EBV浸入B细胞后使其抗原性发生改变，从而导致T细胞的强烈反应，T细胞可以直接对抗被EBV感染的B细胞。临床实验室检查的周围血中的异常淋巴细胞，主要是T细胞。在细胞免疫中，CD4+T细胞减少，CD8+T细胞增加。对于IM的疾病控制，细胞免疫比体液免疫发挥更重要的作用。在IM的疾病早期，NK细胞、非特异细胞毒T细胞(CTL)在控制被EBV感染的B淋巴细胞的增生、扩散中，发挥着很重要的作用；在IM疾病后期，人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)限制的CTL，可特异性的破坏被EBV感染的细胞[3]。

IM主要临床表现发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、10%的患儿可出现皮疹，极少数患者伴有神经系统受累，表现为无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、周围神经炎等，大多预后良好[4]。合并症包括心肌炎、肝炎、神经系统、血液系统等并发症，脾脏肿大患者要防止脾破裂[4,5]。

外周血白细胞分类，在第1～21天出现异型淋巴细胞(10%～20%或更多)，嗜异性凝集试验阳性率为80%～90%，EBV的IgM阳性持续时间4～8周，IgG阳性可持续终身，RT-PCR诊断IM的符合率可以达到100%，急性期EBV的DNA载量升高。

一般认为，IM是自限性疾病，在治疗上一般不用抗病毒药物，当合并严重并发症时，给予阿昔洛韦和伐昔洛韦等，有的用丙种球蛋白治疗，严重病例可以应用激素[4,6,7]。该病病死率极低，患儿多死于并发症如脾破裂、脑膜炎、心肌炎等。IM预后良好，极少数患儿病情迁延，反复发作，貌似痊愈一段时日后再次发作，转变为慢性活动性EBV感染[4,5]。

2 慢性活动性EBV感染(chronic active Epstein-Barrvirus infection，CAEBV)

CAEBV在以日本为首的亚洲国家多见，西方国家少见。CAEBV在不同年龄均可发病，多见于12 岁以下儿童，无性别差别，成人发病较儿童相对较少[8]，研究表明 8 岁以上发病的预后相对较好[9]。CAEBV患者病程持续超过6个月，主要表现为发热、肝脾肿大、肝功能异常、血小板减少、淋巴结病、皮疹(包括牛痘样水疱)等。有的患者会出现蚊虫叮咬后局部皮肤红斑、水疱及溃疡，同时伴有高热，极少数患者出现腹泻和视网膜炎[7]。

EBV可以感染不同类型的细胞，可根据EBV主要感染细胞的种类进行分型，主要包括T 细胞型、NK 细胞型、B 细胞型及混合细胞型，在日本以前两者为主，而美国B细胞型更常见[10]。研究发现[10-13]，EBV感染T/NK细胞，而且感染细胞克隆增生是CAEBV发病的关键，被感染T细胞可出现活化异常及细胞因子紊乱，可导致噬血综合征等严重血液系统疾病，其机制尚不清楚。CAEBV的发病机制可能与EBV不能进入潜伏感染，或由潜伏感染再次进入裂解、复制感染有关。应用PCR 技术测定外周血单个核细胞或患者血浆的EBV-DNA载量显著升高，表明CAEBV 患者存在大量的病毒复制，且EBV-DNA 载量的高低与EBV 感染疾病的严重程度有关。宋红梅等[11-13]较为深入地研究儿童CAEBV，其结果同样证实CAEBV患儿体内存在EBV 的大量复制，而患儿体内的CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、NK 细胞、T 细胞、CD4+和CD8+初始化细胞以及效应记忆T 细胞均减少，这些细胞的减少，说明CAEBV发病机制中不仅存在体液免疫紊乱，同时有细胞免疫功能紊乱的参与。

目前，许多国家和地区仍沿用1988年Straus[14]提出的诊断标准，我国目前诊断CAEBV主要参考如下标准[15]，(1)EBV感染症状持续6个月以上，EBV抗体滴度异常(包括抗VCA IgG≥1∶5120，抗EA抗体≥1∶640或EBNA抗体<1∶2)；(2)多个脏器受累：淋巴结炎、间质性肺炎、迁延性肝炎和脾大、视网膜炎、骨髓某系或成分的不良增生；(3)外周血及受损组织中检测到EBV-DNA。Ohga等[16]提出了改进诊断指南的建议，不再强调病程>6个月，建议抗EBV抗体(抗VCA和抗EA)增高，只要VCA IgG≥1∶640及EA IgG≥1∶160即可，同时推荐检查组织和(或)外周血中EBV-DNA载量和组织病理学、免疫学等检查方法。

CAEBV治疗方面目前认为尚无有效的治疗方案，阿昔洛韦、干扰素等抗病毒药物疗效并不确切，合并HLH者可以按照HLH-94或HLH-2004方案化疗，合并淋巴瘤或白血病可按常规化疗方案。近年来有报道造血干细胞移植可有效抑制病毒载量，被认为是治疗CAEBV的有效措施[10]。

大约24%的CAEBV患者在病程中合并出现噬血细胞综合征，骨髓中出现吞噬红细胞和有核血细胞的现象，部分病人在疾病过程中发展为恶性淋巴瘤或白血病。需要重视的是EBV感染后可引起CAEBV、HLH、淋巴瘤等淋巴细胞增生性疾病，在疾病发展过程中可相互转化、互为因果或并列存在。因此，CAEBV的患者长期随访很重要[15]。

3 EBV相关淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barrvirus-related hemophagocytie lymphohistiocytosis syndrome，EBV-HLH)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndromes，HPS)，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocvtosis，HLH)，是一类以巨噬细胞异常活化导致吞噬大量血细胞为特征的罕见的严重疾病，临床分2型：原发性(家族性)HPS和继发性(反应性)HPS。继发性HPS又分为3型：感染相关HPS、恶性肿瘤相关HPS和伴发于自身免疫病的巨噬细胞活化综合征。由于HPS早期报道病例与病毒感染有关，故命名为病毒相关性HPS，且50%以上与EB病毒感染有关，疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、人类微小病毒(HPV-B19)、Q热病毒、流感病毒及麻疹病毒也可引起噬血细胞综合征。细菌也可引起，如革兰阳性菌和阴性菌、结核、伤寒、李斯特菌、布氏杆菌、梅毒、支原体、真菌、原虫等，因此，称为感染相关性HPS，但以EB病毒感染最常见，称为EBV-HLH，患者常在轻度病毒血症2～6周后突然出现明显的全身症状，多发生于有免疫缺陷患者，其病理改变与家族性HPS相近。

国内报道，HLH与EBV感染相关的比例不尽相同，贾国存等[17]报道HLH20例中有10例与感染相关，其中3例EBV IgM阳性。万智等[18]报道28例HLH，其中12例与为EBV感染相关。

EBV原发感染或EBV感染再次激活，均可以引起EBV-HLH，但多数EBV-HLH是由既往EBV感染再激活所致。有人研究证实，EBV-HLH患儿的EBV-DNA的阳性率及EBV-DNA载量，均高于IM患儿。在IM急性期患儿的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中，EBV载量异常增高，因此，对于EBV-DNA载量较高的IM患儿，随诊很重要，将来有可能发展为EBV-HLH。所以有必要将EBV特异性抗体与EBV-DNA载量相结合，用于EBV-HLH鉴别诊断、早期诊断及EBV-HLH治疗过程中病情的复发[19]。

在EBV-HLH中，EBV主要感染CD8+T淋巴细胞(CTL细胞)和NK细胞[20]，特别是CD8+T淋巴细胞，CD8+T淋巴细胞在EBV感染时异常活化和增生，受EBV感染的CTL细胞和NK细胞功能发生改变，不能及时清除被病毒感染的靶细胞，抗原刺激持续存在，T细胞过度增殖，产生大量细胞因子，活化的T细胞产生大量的干扰素(interferon，INF)-γ，刺激巨噬细胞活化，产生并释放大量的白细胞介素(interleukin．IL)-12受体、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α、干扰素和巨噬细胞集落刺激因子，产生严重的细胞因子血症，引起组织细胞增生，吞噬自身血细胞，导致多系统、多脏器受累[21]。

只有一小部分EBV-HLH患儿存在SH2D1A、PRFl、UNC13D等遗传基因缺陷[22，23]，诊断EBV-HLH较小的患者时，需要注意原发性HLH与继发性HLH相鉴别，必要时进行基因筛查，及时排除遗传基因缺陷引起的原发性HLH。

HPS是根据2004年国际组织细胞学协会制定的HLH/HPS诊断标准[24-25]而修改的，符合以下标准中的一项可诊断HLH：(1)分子生物学诊断符合HLH，即基因确诊。(2)符合以下8条中的5条：①发热；②脾大；③2～3系血细胞减少(Hb<90 g/L，4周内婴儿<10 g/L；血小板<100×109/L；ANC<1.0×109/L)，且非骨髓造血功能减低所致；④三酰甘油≥3 mmo/L或高于同年龄的3个标准差，FIB≤1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，同时无恶性病证据；⑥NK细胞活性降低或缺乏；⑦血清铁蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性IL-2R(CD25)≥2.4×106U/L。其他支持诊断的检查有：CNS症状、转氨酶升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶>1000 U/L、受累器官的组织学检查提示组织细胞和淋巴细胞增生，且伴随噬血细胞增生[26]。

确诊EBV-HLH，需要满足以下2个条件：一个是符合HLH的诊断标准，另一个是要有EBV感染的证据。诊断EBV相关感染时包括以下1条或1条以上标准[27]：VCA-IgM和(或)EA-IgG阳性，而ENA-IgG阴性，表示EBV原发性感染；如果VCA-IgM阴性而VCA-IgG抗体滴定度低或表现为低亲和力，也可表示EBV原发感染。VCA-IgG抗体水平高和(或) EA-IgG阳性以及NA-IgG阳性，均表示EBV再激活状态。血清学检查不能确定EBV感染状态时，可根据血清EBV-DNA载量显著增高，或用Southern杂交/原位杂交方法，在外周血或骨髓中或淋巴结活检标本中检测出含EBV编码的小RNA(EBV-encoded small RNA，EBER)-l阳性细胞，判断存在EBV感染。

武警总医院报道2例HLH中，其中1例与EB感染相关，EB病毒DNA载量5.6×106拷贝/ml(参考值低于5×102拷贝/ml)，给予更昔洛韦、丙种球蛋白及HLH-2004化疗方案后各项指标恢复正常出院[28]。

治疗HPS化疗方案有HLH-94方案及HLH-2004方案，目前多采用HLH-2004方案。EBV-HIH可发生在EBV原发感染，或既往有EBV感染，由于某种原因诱发机制或宿主体内免疫平衡被打乱，EBV被再次激活，但多数EBV-HIH患儿属于后一种情况。EBV-HLH的患儿血清中EBV复制水平显著高于EBV感染引起的IM患儿，所以应用两种方案治疗EBV-HLH的患儿时，需要进行抗病毒治疗。有条件可进行干细胞移植或免疫治疗。该病发病凶险，进展迅速，预后不良，病死率高，尤其是存在基因缺陷的患者预后极差。未经治疗的EBV-HLH常常是致命的，国内数据显示其总病死率高达56.7%[29]。

4 EBV感染相关淋巴瘤

EBV感染与小儿多种淋巴瘤的发生有关，而不同的地理、环境、经济、种族、年龄与EBV感染相关的淋巴瘤发生，差异很大。最常见的是地方性Burkitt淋巴瘤，部分经典型霍奇金病(classical Hodgkin lymphoma，cHL)及NK/T细胞淋巴瘤也与EBV感染有关。人类最早证实Burkitt淋巴瘤与EBV感染有关，在中非地区主要发病儿童年龄在3～12岁，地理分布南纬10°和北纬10°之间，与气候有关，占当地儿童肿瘤发病人群一半以上，只有5%的病例超过20岁。Burkitt淋巴瘤流行区，98%以上病例可以找到EBV基因组，而在散发的Burkitt淋巴瘤中仅有30%～40%可检查到EBV基因。非洲儿童多发的Burkitt淋巴瘤与婴幼儿期重度或反复EBV感染、免疫功能紊乱、癌基因被激活、导致B细胞恶性增殖等因素有关[30-33]。

淋巴瘤在我国沿海地区和中部的发病率和病死率均高于内地，发病年龄曲线呈单峰型，HL明显低于欧美国家。在儿童EBV感染相关的HL中，以混合细胞型最常见，其次是淋巴细胞消减型和结节硬化性，富含淋巴细胞型最少[30]。

患过IM的EBV感染者发生HL的风险可增加3倍，HL患者血清EBV衣壳抗体的滴度显著高于对照组，而且在发生肿瘤之前已经存在数年。原位杂交研究显示约50%的HL患者Reed-Sternberg(R-S)细胞内可以检出EBER，某些人群中所有HL患者EBV均阳性。目前在EBV感染相关cHL患者中，发现HLA易感基因多态性，EBV特殊的免疫反应影响cHL的易感性，大量影响免疫反应的易感基因位点图研究表明，免疫反应对cHL发生起着关键作用[34,35]。在cHL患者中，EBV感染的细胞表达EBER、EBNA-2和LMP-1，表现为潜伏感染，LMP-1主要诱导活化核转录因子，对RS细胞形成发挥着重要的促进作用[36]。

50% NHL及其他类型淋巴瘤与EBV感染有关。NHL中以弥漫型占多数。EBV感染与大多数移植后淋巴增殖性疾病也有一定关系[37]。

目前检查EBV感染的方法很多，免疫组化方法可以检测EBV潜在基因编码产物潜伏膜蛋白(laten membrane proteins，LMP-1)，原位杂交方法可以检测EBER，后者反映EBV-DNA的转录情况，是检测EBV感染的敏感指标。最敏感的方法是PCR，检测EBV-DNA，但易出现假阴性或假阳性[38]。

武警总医院儿科一名4岁男童，因左颈部无痛性肿物进行性增大伴发热1个月余住院，颈部淋巴结活检，病理检查，免疫组化CD3、CD20阴性，CD30阳性、CD15阳性，原位杂交EBER阳性，诊断为cHL，混合细胞型，给予更昔洛韦、丙种球蛋白，以及“COPP-ABV”方案化疗，胸腹水一度减少，颈部淋巴结、肝脾均缩小，第二轮化疗后腹水又增多，白细胞减少，家属放弃治疗自动出院，随访1个月后病逝。

淋巴瘤的预后与免疫分型等多种因素有关，但如果与EBV感染相关，预后似乎更不乐观。LMP-1阳性儿患者预后不良，提示LMP-1评估HL患者的预后有一定的指导意义[38]。

5 其他

LMP2A 与鼻咽癌的发生有关[39]，但在儿童中不常见。在儿童和青壮年中EBV感染相关的非结石性胆囊炎有报道，与经典的IM相比，非结石性胆囊炎转氨酶升高更明显[40]。

总之，EBV感染与多种疾病发生有关，发病机制复杂，有的疾病预后极差、治疗困难，所以对EBV感染相关疾病的早期诊断及随诊很重要。

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(2015-03-27收稿 2015-04-26修回)

(责任编辑 梁秋野)

武警部队科研课题资助(编号：WZ2011002)

马伏英，博士，副主任医师，E-mail:lsmfy2013@163.com

100039 北京，武警总医院：1.感染性疾病科；2.儿科；3.100853 北京，解放军总医院儿科

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