胆管癌的当前认识与治疗研究进展

吴 伟，龚建平

重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆400010

胆管癌(cholangiocarcinoma，CCA)根据发生部位的不同主要分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，EHCC)两类。目前治疗CCA 的方式包括手术切除、放疗、化疗及生物靶向治疗等，但是手术切除仍是其首选方法。一般认为只要患者全身情况可以耐受、肿瘤无远处转移，均应积极行手术治疗以尽早获得根治性切除，只有当血管或淋巴系统受侵犯时，其具体的手术方式需要进一步讨论。由于CCA 细胞的分化程度较高，它所依赖的微环境和遗传异质性的研究是目前的主导方向，因此，对于肿瘤微环境相互作用的研究可能让我们在今后寻找到治疗胆管癌的最佳方案。由于近期最显著的研究成果集中在ICC 和肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCC)，故对两类胆管癌的当前认识与治疗研究进展作一概述。

1 流行病学

CCA 在肝胆系统恶性肿瘤中占7% ～10%，其中HCC 发病率约占50%，远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，DCC)约占40%，而ICC 的发病率不超过10%［1］。根据国外少数学者的研究报道，肝细胞和胆管细胞的混合型肝癌在所有肝脏疾病中的发病率不到1%，CCA 患者的发病年龄高峰为50 ～65 岁［2］。CCA的发病率受种族差异和地理环境的影响，亚洲尤其是东南亚国家发病率最高(约为0.03‰)，在白人和黑人中最低(＜0.02‰)，男性发病率约为女性的1.35 倍，很少发病于儿童［3］。CCA 患者最近20 年的病死率呈增加趋势，但是目前世界上没有相关的病因学解释，相反，来自泰国的学者对当地的流行病学研究显示最近10 年CCA 的发病率下降了20%左右，这可能与当地肝吸虫减少有关［4］。

2 危险因素

乙肝病毒及丙肝病毒感染被认为是CCA 尤其是ICC 的主要危险因素之一。有研究显示，在欧美发达国家丙型肝炎是CCA 尤其是ICC 的危险因素;而在包括中国的亚洲国家中，乙型肝炎是ICC 的主要危险因素［5］。原发性硬化性胆管炎患者也是CCA 的高危人群，由原发性硬化性胆管炎发展为CCA 的患者中，约50%的人在2 年之内确诊为CCA，而原发性硬化性胆管炎的患者在第2 ～10 年内发展为CCA 的风险可下降7%［6］。胆管结石是我国的常见病，其中肝内胆管结石与CCA 的发病关系比较密切，结石反复刺激胆管内壁使其上皮组织增生可能是CCA 发生的重要机制之一。另外，包括先天性肝内胆管扩张症在内的胆管囊性病发展为CCA 的病例也有所报道，其发病原因可能与胆管内并发结石、细菌感染、胰液反流等因素有关，此病发展成CCA 的平均年龄为(32 ±6)岁，终生发病率为6% ～30%［7］。其他的危险因素包括糖尿病、肥胖症、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、华支睾吸虫及肝吸虫等，另外，任何引起肝硬化的原因也均与CCA 有关。

3 CCA 的诊断手段

CCA 的诊断需要临床表现、影像学检查和实验室检查的联合评估，而病理学是CCA 诊断的“金标准”。随着影像学的不断发展，其在临床诊断中的作用越来越重要，目前常用的影像诊断手段有B 超、CT、MRI、经皮肝穿刺造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)、内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)、胆道镜、内镜超声检查等，一般B 超和CT 检查在临床上被认为是首选。CCA 没有特异性的肿瘤标志物，癌胚抗原(CEA)、糖类抗原CA199、CA125、CA50 等是目前常用的消化道肿瘤标志物。对于CA199 的研究较为多见，近期国外有研究显示对于原发性硬化性胆管炎的患者，CA199＞129 U/ml 时提示发展为CCA 的敏感性最高(79%)，特 异 性 为89%，阳 性 预 测 值 为57%［8］。CA199 对于患者术后的生存率预测意义，日本学者研究显示，术前CA199 ＞200 U/ml 和术后＞37 U/ml 提示预后不佳［9］。根据一项长期的随访研究显示，约30%的CA199 高于正常的原发性硬化性胆管炎患者未发展成CCA，其回顾性分析提示这部分患者可能应该诊断为单纯细菌性胆管炎［10］。Stone 等［11］的研究显示血清IgG4升高可以提示诊断IgG4相关性胆管炎(也称自身免疫性胰腺炎)和HCC，因此他建议可以将IgG4考虑作为排他性诊断标准。随着CCA 分子信号通路及其微环境作用的进一步研究，可能能够寻找到CCA 的特异性标志物。

4 ICC

4.1 ICC 的病理分型 大体类型:肿块型、管壁浸润型、管内生长型和混合型，此分类已被证明与患者预后相关。肿块型呈膨胀性生长，早期即可通过门静脉系统侵犯肝脏，肿瘤长大后可进一步侵犯Glisson 鞘;胆管周围浸润型主要依赖门管区Glisson 鞘经淋巴管扩散;胆管内型多呈乳头样生长，多数发生在接近肝门位置的较粗肝内胆管内，预后较好于前两种类型;混合型ICC 预后最差，具有肿块型和胆管周围浸润型的生物学共同特征。组织学类型:超过90%为高分化腺癌，其他还包括腺鳞癌、鳞癌、未分化癌、细胆管癌、黏液表皮样癌及类癌等类型。

4.2 ICC 的手术治疗 外科手术切除目前仍然是治疗CCA 的最主要手段。对于有手术机会的患者，术前需要考虑的因素包括一般情况、病理分型、肿瘤体积、血管侵犯、淋巴管侵犯及远处转移等，目前我国的ICC主要根据2010 年美国癌症联合会(AJCC)的TNM 分期决定手术适应证及手术原则［12］。根治性手术须保证肿瘤完全切除且切缘阴性，行根治性切除的患者预后明显好于非根治性切除的患者。临床上，术前主要根据胸腹部影像学检查明确血管侵犯、淋巴侵犯及远处转移情况，对于术前不能明确的淋巴结转移者，术中冰冻切片结果可以提示是否行淋巴结清扫，有效的ICC R0 手术切除成功率为20% ～30%，远远低于DCC的手术切除率(约70%)［13］。R0 切除的患者术后的生存率明显高于非R0 切除的患者，而术中或术前明确有肝硬化、门脉高压症、门静脉侵犯、淋巴转移的患者预后较差［14］。ICC 患者行肝移植术后的5 年复发率为71%，远低于HCC 的33%［15］。此外，门静脉主干受侵是ICC 不可切除的独立危险因素，而术前的影像学检查并不能准确评估直径＜1 cm 的肝内转移灶、周围淋巴结侵犯和腹膜种植等情况，直到术中才能决定是否可行根治性手术切除。因此，在ICC 根治性切除前可以尝试先采用腹腔镜或右肋缘下探查评估患者的肿瘤分期和肿瘤的可切除性。

4.3 ICC 的辅助治疗 ICC 的辅助化疗主要分为静脉全身化疗和经动脉化学药物栓塞术(TACE)两种方式，全是静脉化疗的药物主要包括5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨，而TACE 最常用的是吉西他滨与顺铂联合治疗。近期有研究将410 个晚期CCA 患者随机分为接受吉西他滨+顺铂类联合和单独吉西他滨TACE治疗两组，其平均存活率分别是11.7 个月和8.1 个月，ICC 的效果更明显［16］。该组试验的患者数量少，且优势也不明显，所以吉西他滨+顺铂类联合TACE治疗的效果还需要更多的研究证据。经TACE 治疗的患者大多数有右上腹疼痛、恶心、呕吐等栓塞后综合征，这些症状通常需要医学上的干预。总的来看，TACE 可以使肿瘤直径＜8 cm、肿瘤局限于某一肝段、肝叶或/和Child A 级的患者从中收益，相反，TACE 对于巨大肿瘤伴多发卫星灶、缺少血供和Child B 级的患者疗效甚微。

辅助性放疗对于CCA 具有姑息性治疗价值，其目的在于杀死局部肿瘤细胞，从而降低复发率。目前仍然缺乏随机对照试验数据来评估放疗是否为根治性切除术后的标准治疗方案，而术中照射或近距离放疗尚未显示出比标准化疗、放化疗或单纯支架置入更具有优势。

新辅助放化疗适合于ICC 的一部分患者，近期有研究显示ICC 患者行手术联合新辅助放化疗的术后1年和5 年生存率分别为82%和21%，术后总复发率约为25%［17］。目前ICC 的新辅助放化疗尚处于探索阶段，其治疗效果也需要前瞻性随机临床研究进一步验证。

生物靶向治疗是药物通过血液循环到达肿瘤细胞内，与其特异性致癌靶向位点相结合，促进肿瘤细胞特异性凋亡或直接被免疫细胞吞噬，同时不会引起正常组织细胞死亡。生物靶向治疗是对肿瘤微环境研究发展的重要成果，临床上常用的靶向药物有EGFR 抑制剂(如西妥昔单抗、埃罗替尼)、Her-2 抑制剂(拉帕替尼)和血管内皮生长因子抑制剂(如索拉非尼)。生物靶向药物可以联合全身化疗药物同时用于CCA 患者，国外研究显示吉西他滨+奥沙利铂联合埃罗替尼(Erlotinib)治疗ICC 患者的平均进展期存活时间为5.9个月，略优于不联合埃罗替尼患者的3 个月［18］。总的来说，这些靶向药物的临床疗效还需要进一步证实。

5 HCC

5.1 HCC 的病理分型 (1)大体类型:结节型、硬化型、息肉型和弥漫浸润型。结节型呈结节状向管腔突出，通常沿胆管黏膜纵向浸润，预后较好;硬化型沿黏膜下层浸润，使管内纤维组织增生形成肿块，具有向上侵犯肝实质的趋势;息肉型常沿胆管黏膜呈纵向跳跃式扩展，也可以在多处同时发生，一般不浸润肝实质;弥漫浸润型少见，预后不佳。(2)组织学类型:腺癌最常见，腺癌的组织学亚型又可细分为肠型、胃小凹型、胆管型，其他的透明细胞腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌等比较少见。

5.2 HCC 的手术治疗 与ICC 一样，各种不同的HCC 分期规则目前都在使用，美国癌症联合会(AJCC)对于HCC 的分期系统在我国最为常用。AJCC 分期将血管(包括门静脉及肝动脉)、相关淋巴结及远处转移均作为分期指标。过去HCC 的外科手术操作比较复杂，因为它通常涉及肝叶切除、胆管部分切除、淋巴结清扫和Roux-en-Y 胆肠吻合等多种术式，随着手术技术的不断发展，在以上术式的基础上现在已经可以合并胆道引流、血管重建、门静脉栓塞或扩大性肝叶切除等技术，这些技术的目的都是在争取获得R0 切除的同时尽可能的保留残肝体积，因为术后残余肝的体积与患者术后生存率的关系密切。对疑有淋巴结转移者，是否行淋巴结清扫术应依据术中淋巴结冰冻病理检查的结果，但是，合并淋巴结转移现在已经不是绝对手术禁忌，只是其术后的恢复效果可能与非淋巴结转移的患者有所不同。虽然术中肿瘤切缘需行快速冰冻切片分析，但其不能明显改善HCC 的R0 切除率，国外多项研究数据显示肝门部胆管癌的R0 切除率只有60% ～80%［19-21］。尽管R1 切除比非手术治疗有一定的生存获益，但HCC 的R0 切除仍然是手术治疗的主要目标［22］。

联合肝脏离断和门静脉结扎(ALPPS)的二步肝切除术式首先在2007 年由德国的外科医师Hans Schlitt运用到HCC 患者，后来此法主要是针对晚期肝癌及HCC 患者，合并肝硬化和门静脉癌栓形成的患者也可以从中受益，这种方法的成功往往依赖肝脏血管解剖。具体来说，第一步先结扎门静脉右支，再原位离断开肝左外叶和肝左内叶，约1 周后剩余肝体积迅速大量增生，从而可以提高第2 步手术时达到R0 切除的成功率。但是这项技术与实际发病率、死亡率之间的关系仍然需要进一步的评估［23］。

5.3 HCC 的辅助治疗 虽然术前胆道支架植入的作用仍然存在争议，但是对于HCC 晚期患者，梗阻部位以上的胆道引流通畅可以帮助降低胆红素水平，残余肝可以更好地生长，无论运用于HCC 患者的术前准备或单纯引流术都可以获得不错的生存率。目前临床上使用的胆道支架材料包括金属和塑料两种。金属支架的优点是可抗细菌滋生、持久性等，缺陷是可能损伤胆管壁引起局部炎症、出血、价格昂贵;塑料支架具有较好的弹性、耐磨性、抗凝血性、价格低廉等优点，缺陷是易于细菌附着、支架易阻塞，两种支架材料有一个共同的缺点:生物相容性欠佳。研究显示，如果一个患者只能选择姑息性治疗而其预期生存率超过4 ～6 个月时，与塑料支架相比，金属支架更加持久、坚固，并能使患者减少支架放入时的程序、步骤，但是费用更加昂贵［24］。Sangchan 等［25］研究显示金属支架比塑料支架更能提高患者的生存率(146 d vs 49 d)。根据经验性治疗，任何有胆道支架植入病史的患者一旦出现急性感染症状应立即开始使用抗革兰氏阴性菌的抗生素，此时应该对支架重新进行评估或有可能的话进行替换［26］。对于胆泥的形成、支架的移位等问题还需要大量的随机对照试验研究，将胆道支架与放射性I 粒子植入、介入治疗联合起来可能是未来的新思路。

不可切除的HCC 患者的标准化疗方案是吉西他滨+铂类制剂，这种方法对患者生存率可能有一定改善［27］。但是今后需要更多的临床随机对照试验进一步验证，并可以考虑根据患者情况的不同选择不同的治疗方案。新辅助化疗单独运用于HCC 的疗效不甚理想，虽然理论上将新辅助放化疗运用于肝移植患者可以提高患者的生存率，降低肿瘤复发率，然而临床上只有少数人适合这种方法［28］。很少有文献说明其可以使肿瘤降期并可使肿瘤达到R0 切除［29］。需要更多的研究来证实其作用，所以没有指征对延迟切除的患者应用新辅助化疗。另外，经内窥镜射频消融术是另一种可行的姑息性治疗方法，其相关的并发症发生率可接受，但是这种治疗方式仍在发展中［30］。

6 展望

最近对于ICC 危险因素的研究强调二甲双胍的使用和降低伴随糖尿病的患者中CCA 的发病率之间的关系［31］。这些结论从生物学上似乎合理，因为mTOR信号通路是二甲双胍的药物作用目标，也是ICC 发病机制中的一环，所以二甲双胍可能具有抗肿瘤的作用，此研究还处于初始阶段，尤其是高风险人群是否能够在试验中被标志(如原发性硬化性胆管炎患者)还存在争议。另一个方向是对于在CCA 微环境的研究，肿瘤周围的基质不再被认为是肿瘤进展的障碍，而是支配、控制肿瘤发育和发展的关键组成部分。尤其是关于癌相关性成纤维细胞(CAFs)得到了越来越多的研究，这些研究都支持基质在肿瘤细胞进展、转移、凋亡中起协调作用［32］。在一项临床前期模型实验中显示肿瘤微环境和CAFs 之间积极的相互作用包括旁分泌、自分泌作用［33］。因此，未来我们对于CCA 分子信号通路的研究可能是下一步治疗方法提高的钥匙。

［1］ Cardinale V，Bragazzi MC，Carpino G，et al. Cholangiocarcinoma:increasing burden of classifications［J］. Hepatobiliary Surg Nutr，2013，2(5):272-280.

［2］ Akiba J，Nakashima O，Hattori S，et al. Clinicopathologic analysis of combined hepatocellularcholangiocarcinoma according to the latest WHO classification［J］. Am J Surg Pathol，2013，37(4):496-505.

［3］ Tyson GL，El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma ［J］.Hepatology，2011，54(1):173-184.

［4］ Murakami Y. Highlights of topic“Etiology and epidemiology of cholangiocarcinoma”［J］. J Hepatobiliary Pancreat Sci，2014，21(5):299-300.

［5］ Zhou HB，Hu JY，Hu HP. Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. World J Gastroenterol，2014，20 (19):5721-5729.

［6］ Chapman MH，Webster GJ，Bannoo S，et al. Cholangiocarcinoma and dominant strictures in patients with primary sclerosing cholangitis:a 25-year single-centre experience ［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24(9):1051-1058.

［7］ Lee TY，Lee SS，Jung SW，et al. Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea:a case-control study［J］. Am J Gastroenterol，2008，103(7):1716-1720.

［8］ Charatcharoenwitthaya P，Enders FB，Halling KC，et al. Utility of serum tumor markers，imaging，and biliary cytology for detecting cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis［J］. Hepatology，2008，48(4):1106-1117.

［9］ Kondo N，Murakami Y，Uemura K. Elevated perioperative serum CA 19-9 levels are independent predictors of poor survival in patients with resectable cholangiocarcinoma［J］. J Surg Oncol，2014，110(4):422-429.

［10］ Venkatesh PG，Navaneethan U，Shen B，et al. Increased serum levels of carbohydrateantigen 19-9 and outcomes in primary sclerosing cholangitis patients without cholangiocarcinoma ［J］. Dig Dis Sci，2013，58(3):850-857.

［11］ Stone JH，Zen Y，Deshpande V. IgG4-related disease［J］. N Engl J Med，2012，366(6):539-551.

［12］ Nathan H，Pawilik TM. Staging of intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Curr Opin Gastroenterol，2010，26(1):14-22.

［13］ Poultsides GA，Zhu AX，Choti MA，et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. Surg Clin North Am，2010，90(4):817-837.

［14］ Scheuermann U，Kaths JM，Heise M，et al. Comparison of resection and transarterial chemoembolisation in the treatment of advanced intrahepatic cholangiocarcinoma-a single-center experience ［J］. Eur J Surg Oncol，2013，39(6):593-600.

［15］ Garancini M，Goffredo P，Pagni F，et al. Combined hepatocellularcholangiocarcinoma:a population-level analysis of an uncommon primary liver tumor［J］. Liver Transpl，2014，20(8):952-959.

［16］ Valle J，Wasan H，Palmer DH，et al.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer［J］. N Engl J Med，2010，362(14):1273-1281.

［17］ Rana A，Hong JC. Orthotopic liver transplantation in combination with neoadjuvant therapy:a new paradigm in the treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarsinoma ［J］. Curr Opin Gastroenterol，2012，28(3):258-265.

［18］ Sia D，Tovar V，Moeini A，et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma:pathogenesis and rationale for molecular therapies［J］. Oncogene，2013，32(41):4861-4870.

［19］ Cho MS，Kim SH，Park SW，et al. Surgical outcomes and predicting factors of curative resection in patients with hilar cholangiocarcinoma:10-year single-institution experience［J］. J Gastrointest Surg，2012，16(9):1672-1679.

［20］ Nuzzo G，Giuliante F，Ardito F，et al. Improvement in perioperative and long-term outcome after surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma:results of an Italian multicenter analysis of 440 patients［J］.Arch Surg，2012，147(1):26-34.

［21］ de Jong MC，Marques H，Clary BM，et al. The impact of portal vein resection on outcomes for hilar cholangiocarcinoma:a multi-institutional analysis of 305 cases ［J］. Cancer，2012，118 (19):4737-4747.

［22］ Lee JH，Hwang DW，Lee SY，et al. The proximal margin of resected hilar cholangiocarcinoma:the effect of microscopic positive margin on long-term survival［J］. Am Surg，2012，78(4):471-477.

［23］ Schnitzbauer AA，Lang SA，Goessmann H，et al. Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings［J］. Ann Surg. 2012，255(3):405-414.

［24］ Lee TH，Lee SJ，Moon JH，et al .Technical tips and issues of biliary stenting，focusing on malignant hilar obstruction［J］. Minerva Gastroenterol Dietol，2014，60(2):135-149.

［25］ Sangchan A，Kongkasame W，Pugkhem A，et al. Efficacy of metal and plastic stents in unresectable complex hilar cholangiocarcinoma:a randomized controlled trial［J］. Gastrointest Endosc，2012，76(1):93-99.

［26］ Schneider J，Hapfelmeier A，Fremd J，et al. Biliary endoprosthesis:a prospective analysis of bacterial colonization and risk factors for sludge formation［J］. PLoS One，2014，9(10):e110112.

［27］ Dumitrascu T，Chirita D，Ionescu M，et al. Resection for hilar cholangiocarcinoma:analysis of prognostic factors and the impact of systemic inflammation on long-term outcome［J］. J Gastrointest Surg，2013，17(5):913-924.

［28］ Darwish Murad S，Kim WR，Harnois DM，et al. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation，followed by liver transplantation，for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers［J］. Gastroenterology，2012，143(1):88-98.

［29］ Grendar J，Grendarova P，Sinha R，et al. Neoadjuvant therapy for downstaging of locally advanced hilar cholangiocarcinoma:a systematic review［J］. HPB (Oxford)，2014，16(4):297-303.

［30］ Wadsworth CA，Westaby D，Khan SA. Endoscopic radiofrequency ablation for cholangiocarcinoma［J］. Curr Opin Gastroenterol，2013，29(3):305-311.

［31］ Chaiteerakij R，Yang JD，Harmsen WS，et al. Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma:association between metformin use and reduced cancer risk［J］. Hepatology，2013，57(2):648-655.

［32］ Sirica AE. The role of cancer-associated myofibroblasts in intrahepatic cholangiocarcinoma［J］. Natv Rev Gastroenterol Hepatol，2011，9(1):44-54.

［33］ Mertens JC，Fingas CD，Christensen JD，et al. Therapeutic effects of deleting cancer-associated fibroblasts in cholangiocarcinoma ［J］.Cancer Res，2013，73(2):897-907.