高通量血液透析联合加巴喷丁治疗终末期肾病并发皮肤瘙痒症的临床疗效研究*

李峥峻，杨定平

(武汉大学人民医院肾内科，武汉 430060)



·论 著·

高通量血液透析联合加巴喷丁治疗终末期肾病并发皮肤瘙痒症的临床疗效研究*

李峥峻，杨定平△

(武汉大学人民医院肾内科，武汉 430060)

目的 观察高通量血液透析联合加巴喷丁治疗终末期肾病(ESRD)并发皮肤瘙痒症的有效性和安全性。方法 选择ESRD并发皮肤瘙痒症的维持性血液透析患者,分为高通量血液透析联合加巴喷丁组(A组)、高通量血液透析联合盐酸赛庚啶组(B组)、常规通量血液透析联合加巴喷丁组(C组)和常规通量血液透析联合盐酸赛庚啶组(D组)。所有患者均规律血液透析2～3次/周，每次透析后晚间服用加巴喷丁200 mg或每天服盐酸赛庚啶2 mg；检测6个月前后血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、全段甲状旁腺素(iPTH)、血钙(Ca2+)、血磷(P)实验室指标以及根据视觉模拟评分(VAS)对其皮肤瘙痒评分，进行疗效评价，同时观察不良反应。结果 皮肤瘙痒症状得到不同程度改善，睡眠明显改善，未观察到严重不良反应。检测6个月前后BUN、Scr、Ca2+检测指标差值各组间差异无统计学意义(P>0.05)；而A、B组P、iPTH较C、D组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；A组与其他组间的VAS差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 高通量血液透析联合短期小剂量加巴喷丁治疗ESRD并发皮肤瘙痒症较其他治疗组效果好，进一步证实了高通量血液透析在清除中大分子物质方面的优势，其长期应用疗效有待进一步观察。

高通量血液透析； 加巴喷丁； 终末期肾病； 皮肤瘙痒

皮肤瘙痒是终末期肾脏病(ESRD)患者常见的临床表现，同时也是ESRD维持血液透析治疗患者常见并发症。有研究表明，未接受透析的ESRD患者皮肤瘙痒发生率为25.0%～59.3%，而维持性血液透析患者发生率为60.0%～90.0%[1-2]。随着透析技术的不断提高，ESRD并发皮肤瘙痒症发生率呈现下降的趋势，但很多病例仍不能得到很好的控制。皮肤瘙痒症虽不威胁生命,但却严重影响患者的生活质量。其发病机制尚不十分明确，其治疗目前主要包括透析治疗、抗过敏治疗以及局部皮肤用药治疗。单一治疗方式都不能很好地控制顽固性皮肤瘙痒症状。本研究对2013年8月至2014年2月本院41例ESRD并发皮肤瘙痒症患者行高通量血液透析联合加巴喷丁的疗效进行观察，同时将常规通量联合盐酸赛庚啶治疗作为对比，以期对ESRD并发皮肤瘙痒症临床治疗方法及疗效进行评估。同时比较高通量血液透析与常规通量透析对ESRD皮肤瘙痒患者的疗效及两者在溶质清除与瘙痒症相关性进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年8月至2014年2月在本院血液透析中心做规律连续血液透析治疗超过3个月且合并皮肤瘙痒的ESRD患者共41例。排除明确诊断患有其他导致皮肤瘙痒性疾病患者、药物过敏或同时使用其他抗瘙痒药物治疗患者[3]。取得患者同意，将患者分为A、B、C、D 4组。A组 10例、B组 11例、C组 11例、D组 9例，平均年龄、男女比例及病程等差异均无统计学意义(P>0.05)，组间具有可比性。

1.2 分组及治疗方案 A组采用 FreseniusFx 60高通量透析器，有效面积为1.4 m2，超滤系数(Kuf)46 mL/(h·mm Hg)，加用加巴喷丁(派汀，江苏恒瑞医药股份有限公司生产， 200 mg睡前口服，1 次/日)；B 组透析器同A组，加用盐酸赛庚啶(常州四药制药有限公司生产，2 mg，口服，2次/日)；C 组使用 Fresenius F7 HPS透析器，有效面积1.6 m2，Kuf 16 mL/(h·mm Hg),加用加巴喷丁(派汀，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，200 mg 睡前口服，1次/日)；D透析器同C组,加用盐酸赛庚啶(常州四药制药有限公司生产，2 mg，口服，2次/日)。观察3个月，所有患者在治疗期间均未给予抗瘙痒的其他内科药物治疗。

1.3 皮肤瘙痒评分 皮肤瘙痒评分参考视觉模拟评分(VAS)评估标准[4]，按皮肤瘙痒严重程度、范围、频率和睡眠干扰情况分别打分。采用双盲设计，评分者不了解患者的具体治疗措施。患者每日作有关皮肤瘙痒的问卷记录。对皮肤瘙痒程度评分：皮肤瘙痒，无需搔抓为1分；需搔抓，但无破皮为2分；搔抓不能缓解为3分；有破皮为4分；烦躁不安者为5分。对分布范围评分：单个部位为1分；多个部位为2 分；全身瘙痒为3 分。对发作频率评分：每短时发作4次(每次少于10 min)或者每长时间发作1次(多于10 min)为1分，最高5分。上述3项分上、下午分别评定1次，最高可能得分为：(5+3+5)×2=26分。对夜间睡眠干扰评分：因皮肤瘙痒觉醒1次为2分，最高14分。24 h可能最高总得分为：26+14=40分。

1.4 指标观察 4组患者治疗前后均检测透析血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、全段甲状旁腺素(iPTH)、血钙(Ca2+)、血磷(P)，计算其前后差值；对其皮肤瘙痒进行评分，计算前后评分差，比较各组间指标差。

2 结 果

4组间BUN、Scr、Ca2+比较，差异无统计学意义(P>0.05)，检测高通量血液透析组(A、B组)P、iPTH 治疗前后差值明显高于常规通量血液透析组(C、D组)，差异有统计学意义(P<0.05)；加巴喷丁组(A、C组)VAS差值明显高于盐酸赛庚啶组(B、D组)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前、后实验室指标差值及皮肤瘙痒评分差值比较±s)

注：与C、D组比较，aP<0.05；与B、D组比较，aP<0.05。

3 讨 论

皮肤瘙痒是ESRD患者维持性血透最常见的症状之一，其病因可能与皮肤干燥，皮肤的Ca2+、P、镁沉积增加，继发性甲状旁腺亢进、周围神经病变、尿毒素刺激、过敏等多种因素有关[5]，其发生机制目前尚不清楚，可能是ESRD患者毒素引发神经病变，损伤表皮下神经感受器，使其对外界感知阈值降低，同时高浓度的尿毒素刺激皮肤感觉神经末梢，信号通过感觉神经传导路径至大脑感觉中枢，从而引起皮肤瘙痒。皮肤瘙痒症的治疗方法目前主要是采用局部对症治疗以及全身治疗,局部对症治疗作用时间短，效果较为局限且不良反应较大，往往无法达到满意的疗效。全身治疗是较为理想的治疗方法，其中血液透析是从根本上解决皮肤瘙痒的治疗方式，也是目前采用较多的治疗方式。

根据透析膜滤过系数的不同，可分为高通量血液透析和常规血液透析，高通量血液透析是指透析器膜超滤系数Kuf≥20 mL/(h·mm Hg)，尿素清除率大于200 mL/L的一种高效血液净化方法[6]。较常规通量血液透析而言，其透析器膜是由高分子聚合物制成,膜的孔径更大,对水的通透性更高,超滤率更高,具有很高的扩散性能和水力学通透性,因而在透析中能在清除小分子溶质的同时，通过对流与吸附作用增加了对中、大分子物质的清除。有研究显示，高能量血液透析对 2-M、iPTH、中相对分子质量蛋白等中分子物质具有较好的清除作用，有效降低了淀粉样病变、肾性骨病、心血管并发症等ESRD并发症，同时有助于保护患者残余肾功能、降低ESRD患者的病死率，效果肯定[7]。尽管高通量血液透析具有诸多优点，但是由于其相对价格昂贵、对透析液要求高、不同厂家生产透析器质量存在差异、透析效果缺少大量的临床病例进行综合评价等原因，限制了其广泛应用。

虽然血液透析是较为理想的血液净化方式，但仍然无法完全清除体内毒素，皮肤瘙痒症单一的治疗方式无法取得良好的作用，多采取联合治疗。皮肤瘙痒症的常规联合治疗目前是在血液透析的同时加用紫外线照射、阿片受体拮抗剂/激动剂、抗组胺药、5-羟色胺3受体拮抗剂以及免疫调节剂等药物全身治疗，或者局部加用皮肤润滑剂、辣椒碱乳膏,他克莫司软膏和普莫卡因洗液等药物对症治疗。加巴喷丁用于皮肤瘙痒症的治疗国内尚不多见。加巴喷丁是一种新型抗癫痫药物，它具有γ-氨基丁酸(GABA) 的类似结构，它能增强谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多，其受体激活引起的促进Cl-、K+内流及抑制神经元的Ca2+内流，通过对电压依赖性钙离子通道的影响，使快相和慢相抑制性突触后电位增加和突触前膜兴奋性氨基酸释放减少，从而抑制ESRD毒素引起的感觉神经通路的传导，使其不能引起特定的感觉[8]。目前主要用于癫痫和神经性疼痛的治疗，其用于治疗ESRD皮肤瘙痒是建立在周围神经病变导致瘙痒的基础上。虽然瘙痒和疼痛是两种完全不同的躯体感受，但两者均为皮肤感受器受刺激后，神经冲动沿神经纤维上传达大脑皮层，作用于另一神经末梢 GABA 受体，引起膜去极化，产生抑制效应[9]。同时研究显示，加巴喷丁对大脑新皮质和海马的结合点有高亲和性，口服给药吸收好，能通过人体血脑屏障，几乎不与血浆蛋白结合 (结合率仅3%)，生物利用度高，不诱导肝酶[10]，能抑制ESRD毒素引起的感觉神经通路的传导，使其不能引起特定的感觉。

本研究采用高通量、常规通量血液透析,分别联合加巴喷丁、盐酸赛庚啶对ESRD皮肤瘙痒症进行治疗，对各组皮肤瘙痒评分，组内、组间作t检验。研究显示高通量血液透析加用加巴喷丁组效果最佳，其作用较其他组好，但无法确定常规通量组及高通量联合盐酸赛庚啶组间治疗效果的差异。但证实了高通量血液透析在清除BUN、Scr等小分子物质并不比常规通量透析器好，可能原因与实验的时间、病例数等因素有关，同时也进一步证实了高通量透析器在清除iPTH、Leptin等中大分子物质方面所具有的独特优势[11]。有研究显示，高通量血液透析较常规透析而言能改善Ca2+、P代谢状况[12]，尤其对血P的清除较为显著[13]，在本研究中得到进一步证实。高通量血液透析通过对血P的清除，从而改善了血P对甲状旁腺的刺激作用,间接减少了PTH 的分泌。研究中考虑到加巴喷丁代谢后由肾脏排出，在透析患者其生物半衰期显著延长，以及有无力、嗜睡、疲劳等不良反应，因此采用小剂量睡前口服(200 mg·d-1)，同时监测血药浓度，研究显示，该浓度对患者的病情有较好的治疗作用，且不良反应较少，同时改善了患者的睡眠情况，但由于实验时间的限制，其长期联合应用效果有待进一步观察。

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Analysis of high flux hemodialysis and gabapentin in treating patients with end stage renal disease and itchy skin disease*

LIZheng-jun，YANGDing-ping△

(DepartmentofNephrology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei430060,China)

Objective To observe the therapy efficacy and safety of high flux hemodialysis and gabapentin on the patients with end stage renal disease (ESRD) and itchy skin disease.Methods Patients with ESRD and itchy skin disease who accepted maintenance hemodialysis were selected in this study and divided into high flux hemodialysis combined gabapentin group(group A),high flux hemodialysis combined cyproheptadine hydrochloride group(group B),conventional flux hemodialysis combined gabapentin group(group C) and conventional flux hemodialysis combined cyproheptadine hydrochloride group(group D).All the patients with regular hemodialysis 2 or 3 times a week,each time after dialysis taking gabapentin 200 mg at night (only one time) or cyproheptadine hydrochloride 2 mg at every day.Before and after six months,blood urea nitrogen (BUN),serum creatinine (Scr),entire section parathyroid hormone (iPTH),calcium (Ca2+),blood phosphorus (P) were detected and the skin pruritus score were evaluated according to the visual analogue scale (VAS),curative effect and adverse reaction were observed too.Results The skin pruritus symptom of all the patients improved obviously,and sleep,no serious adverse reaction was observed.The differences on the disparities of BUN、Scr、Ca2+before and after six moths weren′t significant (P>0.05),but the differences on the disparities of P,iPTH in group A and B were significant lower than those of group C and D(P<0.05).The disparities of VAS score in group A was significant different with other groups (P<0.05).Conclusion The patients accepted high flux hemodialysis combined short-term small doses of gabapentin had better curative effect than others,which confirmed the advantage of high flux hemodialysis in clearing macromolecules,long-term effect of it remains to be explored.

high flux hemodialysis; gabapentin; end-stage renal disease; itchy skin disease

湖北省自然科学基金资助项目(2012FFB04426)。

李峥峻，女，硕士，主治医师，主要从事肾衰竭及血液净化仪器研究。△

,E-mail：shenbinneike@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.007

A

1672-9455(2015)04-0449-03

2014-07-06

2014-09-22)