基质金属蛋白酶-2在子宫内膜癌的表达及临床意义的Meta分析*

曾 莉，刁奇志(重庆医科大学附属永川医院检验科，重庆 402160)



基质金属蛋白酶-2在子宫内膜癌的表达及临床意义的Meta分析*

曾 莉，刁奇志△(重庆医科大学附属永川医院检验科，重庆 402160)

目的 系统评价基质金属蛋白酶-2(MMP-2)表达水平与子宫内膜癌及其临床病理特征的关系。方法 检索国内外公开发表的关于子宫内膜癌组织中MMP-2的表达及其与临床病理特征关系的文献，按照纳入和排除标准筛选文献，应用RevMan5.2软件进行统计分析。结果 最终纳入15个研究，共1 573例受试者。Meta分析结果显示：(1)MMP-2在子宫内膜癌组与健康对照组及子宫内膜良性病变组的表达差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)MMP-2表达与肿瘤分化程度(P=0.000 8)、淋巴结转移(P=0.004)、肌层浸润深度(P<0.05)相关，与临床分期无关(P=0.07)。结论 MMP-2在子宫内膜癌中呈高表达，提示其可能在肿瘤发生、发展和转移过程中起着重要的作用。

基质金属蛋白酶-2； 子宫内膜癌； Meta分析

子宫内膜癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升的趋势，在发达国家的发病率高达25/100 000，并呈现出发病年龄年轻化趋势[1]。虽然早期患者预后良好，但较多的晚期或转移患者生存期常小于1年，其侵袭和转移是导致患者病死的主要原因[2]。故提高早期诊断率、正确评价其组织侵袭程度是改善子宫内膜癌患者预后的重要手段。基质金属蛋白酶-2(MMP-2)具有潜在活化细胞外基质结构蛋白的功能，在引起炎性细胞和刺激肿瘤细胞的转移中起重要作用[3]。但有关 MMP-2与子宫内膜癌的关系，众多的研究报道不一，存在较大争议。因此，本研究收集有关子宫内膜癌组织MMP-2的表达及其临床意义的文章，运用Meta分析的方法对文献研究结果进行定量汇总统计处理，系统评价其与子宫内膜癌的发生、发展和浸润转移的相关性，为子宫内膜癌的早期诊断和预后提供新的理论根据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)纳入标准：国内外公开发表的关于用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结(S-P)免疫组化法检测子宫内膜癌组织MMP-2表达的文献，语种仅限中、英文。所有病例均有完整临床病理资料，全部病例均经病理证实，癌组织采用国际妇产科协会(FIGO)进行病理分级和手术分期，取材前均未经放疗或化疗。研究对象为子宫内膜癌患者(子宫内膜癌组)、子宫内膜良性病变患者(子宫内膜良性病变组)、健康对照者(健康对照组)。原始数据能够提供阳性表达的例数或阳性率。(2)排除标准：MMP-2检测方法为S-P免疫组化法以外方法的；术前放疗或者化疗；研究对象为动物或者细胞株等；综述或者仅有摘要无全文数据的文献；重复报告或资料雷同、质量较差等无法利用的文献。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、Medline、BIOSIS previews、The Cochrane Library(2014年第1期)、CNKI、VIP、CBM数据库，检索时限均为从建库至2014年11月，并辅以google学术搜索的方法，收集国内外关于MMP-2表达与子宫内膜癌及其临床病理特征关系的研究。中文检索词包括基质金属蛋白酶-2、明胶酶A、Ⅳ型胶原酶A、子宫内膜癌、子宫内膜肿瘤。英文检索词包括matrix metalloproteinases-2、MMP-2、Gelatinase A、collagenase type Ⅳ-A、endometrial cancer、endometrial carcinoma。具体检索策略参考Cochrane协作网工作手册制定文献检索策略。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名评价者独立进行，按照先前制定的纳入、排除标准选择文献，提取资料并交叉核对，意见不一致时进行讨论决定。

1.4 质量评价 由2名评价者独立对纳入研究进行评价，如遇分歧通过讨论解决。评价标准按Cochrane协作网推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评价标准[4]，该评分标准采用星级系统原则，包括3个部分：研究对象选择4个条目(4分)；组间可比性2个条目(2分)；危险因素暴露情况3个条目(3分)。

1.5 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析，结果以OR值和95%CI表示。纳入研究的异质性分析使用χ2检验。若P≥0.1且I2≤50%，提示各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.1且I2<50%，提示各研究结果间存在异质性，但在可接受范围内，采用固定效应模型进行Meta分析；P<0.1且I2>50%,提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05，结果使用森林图并应用漏斗图估计发表偏倚的存在。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索得到相关文献61篇,严格按照纳入、剔除标准筛选，最终纳入10篇中文和5篇英文文献，分别完成于中国、日本、德国、芬兰、土耳其等国家。

表1 纳入研究基本特征及NOS质量评分

注：-表示无数据。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 纳入的15篇文献共1 573例受试者，包括子宫内膜癌患者1 160例，子宫内膜良性病变患者222例，健康对照者191例，根据NOS评分评价标准对纳入文献进行评分。见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 子宫内膜癌组与健康对照组MMP-2的表达 共10个研究[5-10,12-14,16-17,19]报道了子宫内膜癌组与健康对照组MMP-2表达情况，其中子宫内膜癌组677例，健康对照组191例。各研究组间差异无统计学异质性(P=0.23，I2=23%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，2组间差异有统计学意义[OR=16.24,95%CI(10.63,24.82),P<0.05]。见图1。

图1 子宫内膜癌组与健康对照组MMP-2表达的Meta分析

2.3.2 子宫内膜癌组和子宫内膜良性病变组MMP-2的表达 有7个研究[9-11,13-14,17-19]报道了2组MMP-2表达情况，其中子宫内膜癌组404例，子宫内膜良性病变组222例。固定效应模型分析结果显示，2组之间差异有统计学意义[OR=6.14,95%CI(4.14,9.10)，P<0.05]。见图2。

图2 子宫内膜癌组与子宫内膜良性病变组MMP-2表达的Meta分析

图3 子宫内膜癌高中低分化组MMP-2表达的漏斗图

2.3.3 MMP-2在子宫内膜癌临床分期、分化程度、淋巴结转移及浸润深度的表达 共有11个研究[5-8,10-14,17-19]报道了子宫内膜癌FIGO临床分期与MMP-2表达的关系，其中临床Ⅰ～Ⅱ期患者733例，Ⅲ～Ⅳ期185例。各研究之间差异有统计学异质性(P=0.03，I2=50%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，2组间的MMP-2表达差异无统计学意义[OR=0.49，95%CI(0.22,1.06),P=0.07]。肿瘤分化的文献13篇[5-8,10-17,19]，固定效应模型结果显示，MMP-2在2组间的表达差异有统计学意义[OR=0.59,95%CI(0.43,0.80),P=0.000 8]。含有淋巴结转移分组的文献共10个研究[5-8,10-14,16-17,19]，结果显示子宫内膜癌伴淋巴结转移患者MMP-2表达高于无淋巴结转移患者，差异有统计学意义[OR=2.29,95%CI(1.30,4.04),P=0.004]。肿瘤浸润深度分组的文献共11篇[5-6，8-11,13-14,16-17,19]，其结果提示，深肌层浸润组MMP-2表达高于浅肌层浸润组，差异有统计学意义[OR=0.27,95%CI(0.16,0.44),P<0.05]。见表2。

表2 子宫内膜癌中 MMP-2 表达与临床特征的关系

2.3.4 发表偏倚分析 对MMP-2在子宫内膜癌不同分化组中表达的13篇文献运用RevMan5.2软件进行分析，漏斗图未见明显不对称，提示发表偏倚可能性较小。见图3。

3 讨 论

子宫内膜癌高发年龄为50～60岁,占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%。大约72%的子宫内膜癌可早期诊断，并在早期阶段得到有效的治疗，一旦晚期患者出现了侵袭或转移，各种治疗效果均不理想，其成为严重威胁女性健康和生命的主要肿瘤。

基质金属蛋白酶类(MMPs)是引起细胞外基质降解的主要酶类，大量研究报道表明，在肿瘤发生、发展过程中MMPs常过度表达,是肿瘤增殖、侵袭和转移过程中至关重要的标志物。MMP-2是MMPs主要成员之一，可降解变性胶原和血管基底膜,在较多恶性肿瘤血管生成中具有重要作用，通常以无活性前体形式存在,正常情况下受严格控制，当细胞癌变后,其调控被打乱,MMP-2表达增高,侵袭和破坏周围组织。

MMP-2表达与子宫内膜癌临床病理特征关系的国内外研究结果存在分歧。陈丽萍等[20]报道MMP-2表达和子宫内膜癌的分化程度、临床分期、淋巴结转移均有显著相关性。而李姝君[21]研究结果却显示MMP-2表达仅与肿瘤分化程度呈负相关，与病理分期、淋巴结转移等均无相关性。本组Meta分析结果表明，子宫内膜癌组MMP-2表达明显高于子宫内膜良性病变组和健康对照组，提示MMP-2表达水平增加，会增加患子宫内膜癌的风险。同时MMP-2表达也与肿瘤分化程度、有无淋巴结转移及肌层浸润深度密切相关，提示MMP-2在子宫内膜癌的发生、细胞分化、淋巴结转移及肌层浸润过程中具有促进作用。另外本研究结果也提示MMP-2与子宫内膜癌的临床分期无明显相关性。

综上所述，MMP-2有可能作为诊断子宫内膜癌及判断肿瘤进展的标志物,其可能在肿瘤发生、发展和转移过程中起重要作用。但是受到纳入质量和偏倚的限制，上述结论需更多大样本，设计严谨的高质量研究进一步验证。

[1]Lu W,Xia YH,Qu JJ,et al.p21-activated kinase 4 regulation of endometrial cancer cell migration and invasion involves the ERK1/2 pathway mediated MMP-2 secretion[J].Neoplasma,2013,60(5):493-503.

[2]Stewart CJ,Crook ML.CD147 (EMMPRIN) and matrix metalloproteinase-2 expression in uterine endometrioid adenocarcinoma[J].Pathol Res Pract，2011，207(1):30-36.

[3]Lee NK.Adjuvant treatment of advanced-stage endometrial cancer[J].Clin Obstet Gynecol，2011，54(2):256-265.

[4]Wells GA,Shea B,Connell D,et al.The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses[J].Blood,2000,24(11):216-221.

[5]吴晓云，张甦，陈爱琴，等.子宫内膜癌中基质金属蛋白酶及其组织抑制因子的表达与临床意义[J].实用妇产科杂志，2004，20(1)：22-24.

[6]Talvensaari-Mattila A,Santala M,Soini Y,et al.Prognostic value of matrix metalloproteinase-2(MMP-2) expression in endometrial endometrioid adenocarcinoma[J].Anticancer Res，2005,25(6B):4101-4105.

[7]Misugi F,Sumi T,Okamoto E,et al.Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinase in uterine endometrial carcinoma and a correlation between expression of matrix metalloproteinase-7 and prognosis[J].Int J Mol Med,2005,16(4):541-546.

[8]刘玉琴，高英敏，陈高进,等.FHIT、MMP-2在子宫内膜癌中的表达及意义[J].诊断病理学杂志，2005，12(3)：218-219.

[9]徐琳，韩雪松，普苹，等.E-cad、MMP-2在子宫腺肌病与子宫内膜癌中的表达及生物学行为相关性研究[J].实用妇产科杂志，2005,21(6)：346-349.

[10]苑媛，李福琴，张璐，等.CD147和MMP-2在子宫内膜癌中的表达及意义[J].哈尔滨医科大学学报，2006，40(2):147-150.

[11]Karahan N,Güney M,Baspinar S,et al.Expression of gelatinase (MMP-2 and MMP-9) and cyclooxygenase-2 (COX-2) in endometrial carcinoma[J].Eur J Gynaecol Oncol,2007,28(3):184-188.

[12]牛多山，葛霞.Claudin-4和MMP-2在子宫内膜癌中的表达及其意义[J].现代肿瘤医学，2009，17(10):1955-1957.

[13]张文华，魏晓强，戴淑真.子宫内膜样腺癌组织MMP-2和Ki67表达及其意义[J].齐鲁医学杂志，2009，24(6):489-491.

[14]朱丹，盛敏佳，付久园,等.基质金属蛋白酶-2和-9在子宫内膜样腺癌组织中的表达及临床意义[J].吉林大学学报：医学版，2010，36(5):965-968.

[15]Yilmaz E,Koyuncuoglu M,Görken IB,et al.Expression of matrix metalloproteinase-2 and survivin in endometrioid and nonendometrioid endometrial cancersand clinicopathologic significance[J].J Gynecol Oncol,2011,22(2):89-96.

[16]陈晓丽.CD44v6、MMP-2在子宫内膜癌的表达及临床意义[J].中国计划生育和妇产科,2011,3(3):60-63.

[17]潘雪,杨清,孙湛博.缺氧诱导因子-1α、金属基质蛋白酶-2在子宫内膜癌中的表达及意义[J].2011,27(1):48-50.

[18]Weigel MT,Kämer J,Schem C,et al.Differential expression of MMP-2,MMP-9 and PCNA in endometriosis and endometrial carcinoma[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2012,160(1):74-78.

[19]仲肖静，颜丽丽.子宫内膜腺癌中MMP-2、MMP-9表达的免疫组化研究[J].中国医学创新，2014，11(9):48-50.

[20]陈莉萍，杨鹰.子宫内膜癌基质金属蛋白酶-2表达检测及与肿瘤发生发展的关系[J].重庆医学，2008，37(22):2572-2574.

[21]李姝君，沈湘，杨志雄，等.MMP-2过表达在子宫内膜腺癌的临床意义[J].南方医科大学学报，2014，34(3):423-425.

Expression and clinical significance of matrix metalloproteinases-2 in endometrial cancer:a meta-analysis*

ZENGLi,DIAOQi-zhi△

(DepartmentofLaboratory,YongchuanHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing402160,China)

Objective To investigate the expression and clinicopathological significance of matrix metalloproteinases-2 (MMP-2) in endometrial cancer with a systematic review.Methods Relevant studies published in foreign and domestic areas of MMP-2 and endometrial cancer and its clinical pathologic features were searched.According to the inclusion and exclusion criteria,meta-analysis was conducted using RevMan 5.2 software.Results Totally 1573 cases of 15 studies were selected for this Meta analysis,the results showed that:(1)There were significant differences in positive rate of MMP-2 expression between endometrial cancer tissues and normal tissues or benign uterine tissues (P<0.05).(2)MMP-2 expression were associated with histological subtype (P=0.0008),lymph node metastasis (P=0.004),infiltration depth (P<0.05),but not associated with clinical stages (P=0.07).Conclusion MMP-2 expression is significantly high in the endometrial cancer,which may participate in the carcinogenesis and metastasis.

matrix metalloproteinases-2； endometrial cancer； meta-analysis

重庆市卫生局面上项目(2011-2-269)；重庆市永川区科学技术委员会项目(YJYB2012BE5026)。

曾莉，女，研究生，检验师，主要从事肿瘤诊断方法学研究。

△通讯作者，E-mail：qizhidiao1@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.015

A

1672-9455(2015)11-1532-03

2014-12-25

2015-02-20)