生命周期理论在清洁验证中的应用

刘亚静 智晓日 周 斯

（1.石家庄以岭药业股份有限公司，河北石家庄050000；2.香港奥星集团，河北石家庄050011）

0 引言

国家食品药品监督管理总局在2014年6月17日第2次发布了“确认与验证”附录征求意见稿，在更新的征求意见稿中提到“确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程[1]”。

根据ICH Q3的内容，产品生命周期包括产品研发、技术转移、商业生产、产品退市这4个阶段。

本文将清洁验证的第4阶段定为“持续维护”只是相对目前的GMP发展来说，“持续维护”更具有详细介绍的价值和意义。

图1 清洁验证各阶段需要关注的方面

清洁验证各阶段需要重点关注的方面如图1所示[2]。

1 生命周期第1阶段：“方法开发”

方法开发应根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟，拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。

1.1 方法开发计划

方法开发的第1步：制定清洁方法开发计划，需要由清洁方法开发小组根据实际情况制定该计划。清洁方法开发计划中需要列出方法开发需要的各种资源。

1.1.1 人员

清洁方法开发需要投入人力资源。在方法开发计划中应列明由哪个部门主导清洁方法开发工作，一般由研发部或QC人员进行。

1.1.2 设备

清洁方法开发需要的设备资源：

（1）必要的分析仪器，如高效液相仪、总有机碳分析仪、紫外色谱分析仪等，应注明其厂家、型号、色谱柱类型等。（2）清洁验证涉及的设备名称、设备用途需要列出。应对该产品生产过程中直接接触设备、各设备的材质进行介绍。

1.1.3 物料

清洁方法开发计划中应列出需要使用的物料、溶液等资源，包括但不限于以下内容：清洁剂的类型、流动相需要的溶剂、产品的物料组成。

1.1.4 方法

清洁方法开发计划中应列出可能用到的方法，比如方法开发过程中的取样方法、各设备的清洁方法类型、残留取样之后的分析方法。

1.1.5 环境

清洁方法开发需要一定的环境要求，因为环境不合格可能影响清洁的效果，因此方法开发实验室应事先进行环境监测并合格。

1.1.6 测量

测量对清洁方法开发来说至关重要，因为除了目视检查外，还必须对清洁后的设备表面进行取样检测。

对方法开发阶段来说，可能是对不同的材质表面进行取样并检测，在开发计划中需要提到必要的测试方法。

1.2 产品理化性质分析

应根据产品各组分的具体理化性质进行特定的方法开发工作。各物料的溶解度可能不同，有的易溶于水、有的易溶于酸或碱、有的可能易溶于热水，因此对各物料进行理化性质分析是非常重要的。

1.3 设备结构分析

质量源于设计，如果一个设备在设计之初就没有进行好的设计，存在很多清洁死角或者材质粗糙，那么对清洗来说就是一个灾难。因此，无论对药品生产企业，还是对设备制造企业来说这一点都是非常重要的，尤其是设备制造企业，如果设备没有经过良好的设计，那么以后的销量肯定是个大问题。对药品生产企业来说，选购设备之前应制定URS，并在URS中对设备的基本要求标示清楚，这样才能够避免将来的设备清洗出现问题。

1.4 实验室可清洁研究

该步骤是根据产品理化性质分析、设备结构分析选定几个待定的清洁剂，在实验室针对和产品接触的不同材质的模块进行模拟污染以及清洁参数研究的过程。

清洁方法所选择的每种参数，如清洗时间、作用力、清洗剂浓度和温度，均需要附带一定的成本。另外，某参数的变化可能引起其他参数成本发生相应改变。例如，投资固定成本提高，以便提供更好的清洗冲击力和自动操作，可能会降低操作成本；清洗剂浓度降低将减少相应的成本。清洗时间具有直接和间接（或机会）成本，而且通常属于最昂贵的参数。总之，清洗时间、作用力、清洗剂浓度和温度，这几个清洗参数密切相关，参数可以互相补充，从而获得相同的清洗效果。

1.5 实验室可清洁研究报告

在执行完实验室可清洁研究后应形成一份报告，报告应对实验的整个过程和结果进行介绍，应至少包括以下方面：

（1）选定产品的目标残留物；（2）选定的清洁剂名称、浓度和使用方法；（3）各设备不同材质的清洁情况；（4）各设备的基本的清洗参数，如清洗时间、压力、温度和流速等。

1.6 编制清洁标准操作规程（SOP）

可根据实验室可清洁研究报告的内容，有针对性地对各设备编制标准清洁规程草案。

1.7 中试研究

中试研究是根据企业开发的清洁规程（SOP）在中试车间进行中试规模的试验，从而明确清洁工艺的关键工艺参数，并在清洁完成后取样检测设备表面是否达到预期效果，明确关键质量属性。

中试研究可以伴随产品的中试活动进行，并形成方案和记录。

2 生命周期第2阶段：“技术转移”

清洁工艺技术转移是指清洁工艺在实验室完成后需要向使用部门转移的过程，或者某生产车间由于产品转让引起清洁工艺的技术转移过程。对清洁工艺的技术转移过程通常需要进行以下工作：

2.1 清洁工艺技术转移风险评估

一般来说清洁工艺技术转移前应进行风险评估，其内容可以包含：

（1）目的；

（2）范围；

（3）职责；

（4）应规定各部门在清洁工艺技术转移风险评估过程中的具体职责；

（5）清洁工艺风险评估工具和方法；

（6）风险评估过程；

（7）结论和建议。

2.2 清洁工艺技术转移方案

清洁工艺技术转移风险评估报告完成后即可进行技术转移工作，技术转移的整体流程应该形成清洁工艺技术转移方案，可以包含以下内容：

（1）目的。接收方能够根据接收的清洁工艺资料，完成符合新车间工艺要求的清洁工艺，并对其进行相应的风险控制，确保新车间生产的设备清洁及产品质量符合预期要求。

（2）范围。描述清洁工艺技术转移的范围，包括涉及的产品清洁方法及设备。

（3）职责。应明确公司各部门在清洁工艺技术转移中的具体职责。

（4）法规要求。清洁工艺转出方和接收方均需要评估清洁方法的法规符合性方面的具体要求。

（5）EHS方面的要求。在清洁工艺技术转移中，应评估清洁工艺中对环境有重大影响的工序、对操作人员的健康和安全有重大影响的工序或物料，以及需要对特殊防护的岗位和防护用品进行明确，为接收方进行组织生产的准备工作以及清洁工作提供依据。

（6）变更管理。在技术转移清洁工艺部分的执行过程中，若出现变更，必须及时记录，并按照公司相应的变更管理规程进行处理。

（7）偏差管理。在技术转移清洁工艺部分的执行过程中，若出现偏差，必须及时记录，并按照公司相应的偏差管理规程进行处理。

（8）总结。最后应对清洁工艺技术转移的完成时间、完成情况等进行总结。

3 生命周期第3阶段：“验证阶段”

清洁验证生命周期的第3阶段的内容包括：清洁验证计划、清洁验证风险评估、清洁验证分析方法以及清洁验证方案和报告[3]。

该阶段的内容已经被很多制药企业所执行并且较为成熟，本文不再进行介绍。

4 生命周期第4阶段：“持续维护”

验证不是一次性的行为，对于验证结束后投入正常使用的清洁工艺，应持续地进行监控或维护，以保证验证后的工艺能够持续有效地清洁设备，保证车间的正常运行。一般来说，清洁工艺的持续维护阶段的开展应从以下几个方面进行考虑：

4.1 验证状态维护计划

验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的，也是GMP所要求的[4]。

验证状态维护计划中应对产品生产线所涉及的所有设备的清洁方法进行记录，并定期监测清洁效果。监测方法、监测周期、相应的可接受标准均应该在维护计划中列明，并应有相应的记录表格。

4.2 再验证方案

新版GMP认证热潮已过大半，很多企业都已经通过了新版认证，认证后清洁验证也就进入了再验证阶段。

清洁验证类似于可持续工艺确认，在认证结束后应进行监控。监控不是简单的监督，而是需要采用电导率检测、TOC检测等手段进行定期分析汇总数据的过程。是否进行再验证，可以根据这些数据进行分析，如果以往的清洁效果一直维持在较好的状态，清洁再验证甚至可以只做1个批次，再验证周期可以先定为1年。如果数据足够稳定，该周期还可以延长。但是通常来说，如果发生以下情况，那么就需要分析是否马上进行再验证：

（1）车间清洁人员发生大量变化；（2）生产设备发生变化；（3）清洁方法变更；（4）产品主要成分变更供应商；（5）增加其他产品。

4.3 SOP更新

SOP更新的目的是为了更好地清洗设备。由于人员对清洗方法的认识加深、自动清洗设备的引入都可能引起SOP更新，该变化需要经过确认才可生效，且SOP更新生效后需要重新执行清洁验证工作。

5 结语

在2014年欧盟和中国出台的一些法规中可以看到“生命周期”出现的频率越来越多，可以预见清洁验证生命周期的开展也是未来的一项重要工作，期望本文能为制药企业相关的人员提供一定的帮助。

［1］国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范（2010年修订）［S］.

［2］智晓日，贾晓艳.基于生命周期建立清洁验证文件体系的方法［J］.机电信息，2014（29）.

［3］何国强.制药工艺验证实施手册［M］.化学工业出版社，2012.

［4］PDA TR29 Point to Consider for Cleaning Validation（2012）［S］.