聚乙二醇化干扰素α－2b联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

朱琼香，李小丹，秦永照，向红梅

（湖北省恩施州中心医院感染科 445000）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种广泛流行的全球性传染病，中国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高发区，估计HBV感染者约9 300万人，其中，CHB患者近2 000万人［1］。慢性HBV感染与病毒持续复制是导致病情进展或恶化的主要原因，高达40%的患者可能发展为肝硬化、肝癌等严重肝脏疾病［2－3］。当前，对于CHB的治疗方法主要包括抗病毒、抗炎保肝、调节免疫及防止纤维化等措施，其中，抗病毒治疗是关键。虽然临床上单纯应用一种抗病毒药物能够获得一定的疗效，但其总体治疗效果仍不能令人满意。本研究采用聚乙二醇化干扰素α－2b联合恩替卡韦用于CHB治疗，旨在观察其临床疗效并探索更加合理、有效的治疗方案。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2012年2月至2014年6月本院收治的CHB患者120例，年龄18～45岁，其中，男82例，女38例。有明确急性肝炎病史或长期携带病毒史，病程2～12年。经医院伦理委员会批准后，将其分为聚乙二醇化干扰素α－2b治疗组（PEGα－2b组）、恩替卡韦治疗组（ETV组）和聚乙二醇化干扰素α－2b联合恩替卡韦治疗组（PEGα－2b＋ETV组），每组40例。3组患者年龄、性别、体质量、病程及既往用过PEGα－2b和ETV药物的构成比方面比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性（表1）。纳入标准：（1）年龄在18～45岁范围内；（2）既往有乙型肝炎发病史或者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性6个月以上，现 HBsAg或者HBV－DNA仍呈阳性，符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准［4］；（3）血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）未超过正常上限的6倍者；（4）6个月内未使用过核苷类似物或干扰素抗病毒治疗者；（5）受试者知情且同意加入本研究。排除标准：（1）合并有甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）重叠感染者；（2）并发严重的心脑血管、肺、肾及内分泌系统疾病患者；（3）并发肝硬化、恶性肿瘤及精神疾病患者；（4）妊娠期及哺乳期女性患者。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 所有患者接受相同的常规对症治疗，PEGα－2b组患者皮下注射1μg／kg聚乙二醇化干扰素α－2b（上海罗氏制药有限公司，国药准字S20040028号），每周1次，连续治疗48周。ETV组患者口服0．5mg／d的恩替卡韦（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019号），连续治疗48周。PEGα－2b＋ETV组患者在每周1次皮下注射1 μg／kg聚乙二醇化干扰素α－2b的基础上复合口服0．5mg／d的恩替卡韦治疗，连续治疗48周。

1．2．2 观察指标 （1）肝功能指标：包括ALT、门冬氨酸氨基转移酶（AST）及γ－谷氨酰基转移酶（GGT）的水平；（2）HBVDNA、HBeAg转阴率及HBeAg血清转换率；（3）临床治疗效果：治疗效果分为显效（完全应答）、有效（部分应答）及无效（无应答）。治疗后HBeAg及HBV－DNA转阴，且ALT值恢复至正常水平为完全应答；HBV－DNA水平明显降低，而HBeAg仍维持阳性或者ALT水平仍未降至正常为部分应答；HBVDNA未转阴或者持续阳性，且ALT值未见显著改善为无应答［5］。总有效率＝［（显效数＋有效数）／总数］×100%。其中，ALT、AST、GGT采用日立公司生产的全自动生化分析仪检测；HBV－DNA采用荧光定量PCR法检测；HBeAg采用罗氏E601化学发光免疫分析仪检测。

1．3 统计学处理 采用SPSS 17．0统计软件对数据进行分析处理，计量资料以x±s表示，组间均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK－q检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 3组患者治疗前、后肝功能比较 对肝功能进行分析发现，治疗前，各组患者的ALT、AST、GGT水平均高于正常范围，但3组间比较差异无统计学意义（P＞0．05）。抗病毒治疗48周后，3组患者的ALT、AST、GGT水平均明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0．05）；组间比较发现，PEGα－2b＋ETV组患者的ALT、AST、GGT水平明显低于其他两组，差异均有统计学意义（P＜0．05），而 PEGα－2b组与ETV组患者的ALT、AST、GGT水平比较差异无统计学意义（P＞0．05），见表2。

2．2 3组患者 HBV－DNA和 HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率及有效率比较 治疗后，PEGα－2b＋ETV组患者的HBVDNA和HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率及治疗有效率均明显高于其他两组，差异有统计学意义（P＜0．05）；与PEGα－2b组比较，ETV组患者的HBV－DNA和HBeAg转阴率更低（P＜0．05），但两组患者在HBeAg血清转换率及治疗有效率方面比较差异无统计学意义（P＞0．05），见表3。

表1 3组患者一般资料比较（x±s）

表2 3组患者治疗前、后肝功能比较（x±s，U／L）

表3 3组患者HBV－DNA和HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率及有效率比较［n（%）］

3 讨 论

积极抗病毒治疗能够有效阻止患者体内HBV复制，使患者获得充分的病毒学应答，以维持良好的肝脏功能和延缓其并发症。当前，临床上用于治疗CHB的抗病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物（nucleoside／nucleotide，NAs）2类，二者各有一定的优点和缺点。因此，联合抗病毒治疗可能更具有优势，并已逐步成为一个新的研究方向。

干扰素除具有直接抑制HBV作用外，还可上调被感染肝细胞的主要组织相容性复合抗原（MHC－1）表达，并激活各种细胞因子及调节免疫途径来抑制 HBV复制［6］。其优点是HBeAg血清转换率和HBsAg消失率相对较高、疗程相对固定、无耐药性及兼有免疫调节作用，但其适应证较局限、不良反应多、需注射给药及不能用于失代偿期肝硬化和重型肝炎患者，患者难以耐受导致依从性差［7－8］。中国批准使用的干扰素类药物包括普通干扰素α和聚乙二醇化干扰素α（PEGα－2α和2b），以聚乙二醇化干扰素α的疗效更佳。

与干扰素的免疫调节作用不同，NAs的作用机制为在体内磷酸化生成具有抑制病毒DNA聚合酶作用的三磷酸核苷类似物，终止HBV－DNA链的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的作用［9］。相对而言，NAs的适用范围更广，可在各种临床类型的CHB患者中使用，其抑制病毒复制能力更强、服药方便、患者依从性好，但HBeAg血清转换率和HBsAg消失率低、疗程不固定、需长期服药及存在耐药突变风险［10］。恩替卡韦是一种新型的抗HBV药物，属于环戊酸鸟苷类似物，在细胞内可转化为三磷酸盐，与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争抑制HBV－DNA聚合酶而发挥作用［11］。自2005年在中国上市以来，其出色的抗病毒能力以及极低的耐药率，使其成为治疗CHB的一线药物。由于恩替卡韦具有较高的耐药基因屏障，其存在耐药突变的风险是当今NAs中最低的，初治患者经过恩替卡韦治疗后，4年耐药率的发生小于1%［12］。

在本研究中，作者选择聚乙二醇化干扰素α－2b联合恩替卡韦用于治疗CHB，理论上有助于降低治疗不良反应，并可能发挥协同的抗病毒疗效。本研究结果显示，采用单纯聚乙二醇化干扰素α－2b或者恩替卡韦治疗都具有良好的抗病毒疗效，并有效地改善了CHB的肝功能。虽然聚乙二醇化干扰素α－2b组在HBV－DNA和HBeAg转阴率方面比恩替卡韦组更高（P＜0．05），但两组患者的肝功能和有效率比较差异无统计学意义（P＞0．05）。然而，与单纯聚乙二醇化干扰素α－2b组或者恩替卡韦组比较，两药联合治疗组的HBV－DNA和HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率都明显更高（P＜0．05），肝功能和治疗有效率也明显优于其他两组（P＜0．05）。本研究结果表明，聚乙二醇化干扰素α－2b联合恩替卡韦治疗CHB疗效更为显著，二者具有较强的互补性，值得在临床上推广应用。

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