恩度单药与恩度联合化疗腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床研究*

赵文飞 孙翠萍 马晓燕 赵文文 张玲 王颂平 魏红梅

(青岛市中心(肿瘤)医院肿瘤综合治疗科，山东青岛266000)

恩度单药与恩度联合化疗腔内灌注治疗恶性胸腔积液的临床研究*

赵文飞 孙翠萍 马晓燕 赵文文 张玲 王颂平 魏红梅

(青岛市中心(肿瘤)医院肿瘤综合治疗科，山东青岛266000)

目的观察恩度单药、恩度联合顺铂与顺铂单药腔内灌注治疗恶性胸腔积液的疗效及安全性。方法选取54例恶性胸腔积液患者，采用腔内灌注药物治疗，其中恩度单药18例、恩度联合顺铂18例，单药顺铂18例。具体方法:恩度60 mg/次，q3d(d1、d4、d7);顺铂60 mg/次(d2、d8)。21天为1周期，2个周期治疗后评价生活质量和VEGF，并按WHO胸腹水评价标准和NCI-CTC AE 3.0分级标准分别评价疗效和毒副反应。结果所有患者均完成2周期以上治疗，均能进行客观疗效及安全性评价。腔内恩度单药、联合化疗、腔内顺铂单药治疗的有效率分别为50.0％(CR 1例，PR 8例，SD 6例)、83.3％(CR 2例，PR 13例，SD 3例)和44.4％(CR 0例，PR 8例，SD 7例)。生活质量方面:联合组改善率最高，单药顺铂组最低。VEGF也以联合组下降最显著，单药顺铂组下降最少。3～4级毒副反应主要为白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐和乏力，均发生在顺铂治疗组，无治疗相关性死亡发生。且恩度联合顺铂组与顺铂单药组在毒副反应方面差异无统计学意义。结论恩度单药腔内治疗恶性胸膜腔积液与单用顺铂疗效相当，两药联合疗效更优，且安全性好。

重组人血管内皮抑素/恩度;恶性胸膜腔积液;化疗

恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症，临床治疗效果不理想，大量难控的胸腔积液会严重影响患者生存质量，甚至危及生命［1］。恶性胸腔积液形成的主要原因为肿瘤浸润或转移至胸膜，肿瘤新生血管生成、VEGF水平升高及血管渗透性增高等［2］。研究显示贝伐珠单抗(VEGF拮抗剂)在恶性浆膜腔积液治疗中存在显著疗效，且该疗效与VEGF值的下降水平呈正相关［3］。因此如何有效控制浆膜腔积液中VEGF的表达，减少肿瘤血管的生成，成为有效控制浆膜腔积液的重要手段。重组人血管内皮抑素(恩度)，为我国自主研发的新型抗肿瘤血管生成药物，能强效抑制VEGF。在部分基础及临床研究中证实，该药腔内应用不仅能抑制浆膜腔内肿瘤的生长，还能有效控制恶性浆膜腔积液的生成，在与化疗药物联合应用时显示协同作用［4，5］。现将我院自2011～2014年应用恩度治疗胸腔积液的相关情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

全组54例患者均经病理细胞学证实为恶性胸腔积液，呈中等量以上，ECOG评分1～3分，预计生存期≥3个月。近1个月内未行胸腔内用药，无胸膜粘连。病种包括(非小细胞肺癌20例，乳腺癌12例，小细胞肺癌8例、食管癌6例、恶性淋巴瘤8例)。将患者随机分为3组，恩度(山东先声麦得津生物制药有限公司，52005008)单药组18例，恩度联合顺铂组即联合组18例，单药顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，H20010743)组18例。3组在性别、年龄、病程等一般资料方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法

所有患者均采用B超定位后行胸膜腔穿刺置管术，以便胸水引流及胸腔内药物灌注。药物灌注治疗前，均尽可能抽净胸水。恩度单药治疗组:腔内注射恩度60 mg/次，q3d(d1、d4、d7)，灌注后嘱患者变换体位，促进药物在胸腔内尽可能分布吸收均匀，恩度连用2周，21天为1周期;腔内恩度联合化疗组:恩度用法同上，腔内灌注顺铂(PDD)每次60 mg入0.9％氯化钠注射液500ml胸腔注入，qw(d2、d8)，21天为1周期;单药顺铂组:顺铂用法同上。灌注化疗药物前常规止吐、保胃，并给予适当补液及对症支持治疗。每周复查血常规及肝肾功并检测心电图变化，出现异常者，立即给予相应治疗。

1.3 评价标准

采用WHO制定的胸腹水评价标准，分为完全缓解(CR):胸腹腔积液完全消失，持续4周以上;部分缓解(PR):胸腹腔积液较治疗前减少50％以上(以B超检查所见积液最大深度为准)，持续4周;疾病稳定(SD):胸腹腔积液较治疗前减少不足50％或增加不超过25％;疾病进展(PD):胸腹腔积液较治疗前增加超过25％。以CR+PR计算有效率(RR)。疾病进展时间(TTP):自治疗开始至首次发现积液进展的时间。生活质量参照KPS评分变化:治疗后KPS评分增加≥10分为生活质量改善;增加或减少＜10分为生活质量稳定;减少≥10分为生活质量降低。药物毒性按照NCI-CTC AE 3.0版的分级标准评价，分为0～4级，3级以上为重度不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行处理。计量数据用均数±标准差()表示，前后比较用配对t检验，计数资料用χ2检验，以P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组近期疗效比较见表1。

表1 三组近期疗效比较

所有患者均完成2周期以上的治疗。经治疗后，腔内恩度单药组完全缓解1例，部分缓解8例，稳定6例，进展3例，有效率为50.0％(9/18);腔内恩度联合化疗组，完全缓解2例，部分缓解13例，稳定3例，进展0例，有效率为83.3％(15/18);腔内顺铂单药组经治疗后，完全缓解0例，部分缓解8例，稳定7例，进展3例，有效率为44.4％(8/18)。结果显示，恩度联合顺铂组较单恩度及单顺铂组疗效显著提高，差异有统计学意义，而单恩度组与单顺铂组比较疗效相当，差异无统计学意义。

2.2 VEGF变化

见表2。

表2 三种治疗方式前后VEGF的变化(±s，n=18)

表2 三种治疗方式前后VEGF的变化(±s，n=18)

治疗方式例数治疗前后VEGF(Pg/ml)t P 9.6070.0000恩度联合顺铂组18治疗前580.3±16.3治疗后单恩度组18治疗前565.3±16.9治疗后221.4±12.4 228.6±16.64.13720.0000单顺铂组18治疗前556.3±14.4治疗后398.6±26.91.92810.0000

统计结果显示VEGF浓度经三种治疗方法后均显著下降，且前后比较差异有统计学差异，提示恩度与化疗均能降低VEGF，且以恩度及恩度联合化疗组对VEGF的作用显著。

2.3 三组生活质量比较

见表3。

表3 三组生活质量比较

联合组经过2疗程化疗后，有16例生活质量改善，占88.9％，2例生活质量稳定，占11.1％。无生活质量下降。恩度单药组有14例生活质量改善，占77.78％，3例生活质量稳定，占16.67％。1例生活质量下降，占5.6％。单药顺铂组有6例生活质量改善，占33.3％，8例生活质量稳定，占44.4％，4例生活质量下降，占22.2％。联合组的生活质量改善率明显高于单药顺铂组，与单药恩度组生活质量改善相当，恩度单药组与联合组生活质量改善均显著高于单药顺铂组，且差异有统计学意义。

2.4 毒副反应

治疗过程中及治疗结束后所有患者均未出现严重肝肾功能及心功能损害，未出现3级以上的骨髓抑制。副反应主要为消化道反应，表现为恶心、呕吐;其次为骨髓抑制，表现为白细胞减少和/或血小板减少，而上述反应均发生在顺铂灌注组，均经积极的治疗后好转，不影响继续治疗，三组均未出现治疗相关性死亡。

3 讨论

恶性肿瘤合并恶性胸腔积液的患者诊断时已属晚期，此类患者的平均生存期仅为3-6月。如何有效控制恶性胸腔积液，防止其复发，对于改善患者生活质量、延长生存有重要意义［6］。目前治疗恶性胸腔积液的方法很多，局部治疗多采用浆膜腔穿刺反复引流，腔内灌注化疗药物、生物制剂或中成药物。其他还包括全身治疗:化疗、利尿、限盐、补充白蛋白等，但其疗效均不理想［7］。目前研究表明，恶性浆膜腔积液的产生机制有:(1)恶性肿瘤细胞能分泌VEGF等细胞因子，促使肿瘤新生血管生成及血管通透性增高等，进而导致浆膜腔积液的产生。(2)肿瘤细胞阻塞了淋巴管，导致淋巴液吸收回流受阻，进而引起水和蛋白质等吸收障碍，潴留在浆膜腔内。而VEGF是目前所知血管生长因子中活性最强、特异性最高的［8，9］。研究证实VEGF在恶性浆膜腔积液的生成中起关键作用，尤其是血性积液。血性积液中VEGF浓度要显著高于非血性积液，且血性积液常更难控制，预后更差。因此如何有效降低VEGF的表达，减少新生血管的生成，降低肿瘤血管的通透性，将起到控制浆膜腔积液，显著改善患者生活质量、延长生存的作用。

恩度作为我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素，具有显著抗肿瘤血管新生的作用并能显著降低VEGF的表达［10，11］。这已在部分基础及临床试验中证实。魏红梅［12］等进行的小鼠腹水瘤实验，采用恩度与化疗药物局部灌注治疗，可以显著降低恶性腹水中VEGF及其它生长因子的表达，并且恩度与顺铂联合腔内给药在抑制小鼠恶性肿瘤腹腔种植、腹水生成方面均较单药作用显著。国内部分学者也在临床应用方面证实恩度单药灌注的有效率为42％～59％(我科所做研究结果为50.0％)，而联合细胞毒药物的疗效提升为45.5％～80.1％(我科所做研究结果为44.4％)，上述结果与我科所做的临床研究结果基本一致。且研究证实VEGF在恩度联合化疗组下降最为显著，而恩度单药组较顺铂单药组下降明显，同时恩度较化疗更能有效降低浆膜腔积液内VEGF的浓度。以上研究证实，恶性浆膜腔积液局部灌注治疗，恩度联合顺铂优于恩度单药，顺铂与恩度单药应用两者疗效无显著差异。恩度与顺铂腔内灌注治疗时疗效提高而副反应无相加，两药联合灌注安全、可行。

从54例患者治疗前后胸腔积液中VEGF表达结果来看，治疗后胸腔积液VEGF明显下降(P＜0.05)，考虑原因为:⑴.治疗后肿瘤细胞大量坏死，VEGF分泌量减少;⑵.恩度抑制VEGF受体，抑制VEGF表达。

综上所述，腔内恩度联合顺铂模式治疗恶性胸腔积液近期疗效明显，两药联合较单药疗效显著。联合给药未增加副反应的发生，两药联合安全、可靠。机制考虑与恩度减少腔内VEGF的表达相关。但由于本研究所观察的病例数偏少，且未能完成生存随访，还有待于扩大样本长期观察远期疗效。

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Clinical study of endostar on malignant cavity effusion

ZHAO Wen-fei SUN Cui-ping MA Xiao-yan ZHAO Wen-wen ZHANG Ling WANG Song-ping WEI Hong-me
(Qingdao Central Hospital，Qingdao 266000，China)

Objective:To observe the efficacy and safety of endostar on malignant pleural effusion，in case to explore the influences of different combination modalities on efficacy initially.Methods:54 patients with malignant pleural diagnosed were choosed.And they were randomly assigned into 3 groups，endostar group(60mg/time on d1，d4，d7);cisplatin group(60 mg/time on d2，d8);combined group(endostar 60mg/time on d1，d4，d7;cisplatin 60 mg/time on d2，d8).21 days to 1 cycle，after 2 cycles of treatment，To evaluate the quality of life and VEGF.According to the WHO chest water evaluation standard and NCI-CTC AE 3.0 classification standard evaluation of curative effect and adverse reaction，respectively.Results All patients completed treatment for more than 2 cycles，All able to objective curative effect and safety evaluation.Chest water control effectiveness in endostar group(50％，CR 1 case，PR 8 cases，SD 6 case)，combined group(83.3％，CR 2 case，PR 13 cases，SD 3 case)，cisplatin group(44.4％，CR 0 case，PR 8 cases，SD 7 case). The quality of life:combined group have the highest efficiency，cisplatin group have the lowest efficiency.Grade 3～4 main of adverse reaction as leukopenia，thrombocytopenia，nausea and vomiting，and All associated with cisplatin.no treatment-related deaths.Endostar combined with cisplatin without addition of adverse reaction.Conclusion Endostar single-agent have the similar effect with the cisplatin in the treatment of malignant pleural，at the same time，Two drug combination can raise the curative effect.Have good safety.

Rh-endostatin/Endostar;malignant pleural effusion;chemotherapy

Email:13001776675@163.com。

R734

A

1004-7115(2015)10-1089-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.10.003

中国博士后科学基金资助项目(20090451574);中华国际医学交流基金资助项目(CIMF-F-H001-300);CSCO-先声抗肿瘤血管靶向治疗科研基金(Y-S2014-016，省级)。

赵文飞(1982—)，女，山东青岛人，住院医师，硕士，主要从事临床肿瘤科工作。

魏红梅(1970—)，女，肿瘤学博士后，主任医师，科室主任，长期从事抗肿瘤新生血管的基础和临床研究及热疗的研究。

2015-8-2)