心脏手术围体外循环期应用1,6-二磷酸果糖对心肌的保护作用

张莉莉 黄志勇 叶晓青

(深圳市孙逸仙心血管医院麻醉科，广东 深圳 518021)

·论著·

心脏手术围体外循环期应用1,6-二磷酸果糖对心肌的保护作用

张莉莉 黄志勇 叶晓青

(深圳市孙逸仙心血管医院麻醉科，广东 深圳 518021)

目的:观察心脏手术围体外循环(PB)期中应用1,6-二磷酸果糖(FDP)对心肌的保护作用。方法：将拟择期在CPB下行冠状动脉搭桥术及心脏瓣膜置换术的80例成年患者随机分为FDP组(40例)和对照组(40例)。FDP组在CPB开始前分别经中心静脉滴入和在CPB预充液中加入FDP 150 mg/Kg，对照组则未用药。两组于围术期不同时相点中心静脉采血检测心肌肌钙蛋白(cTnI)、肌酸激酶同功酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌红蛋白(MYO)等指标，观察心脏自动复跳情况、心电图S-T段改变、正性肌力药用量、术后拔管时间、ICU停留时间等。结果：两组cTnI、CK-MB、LDH、MYO于主动脉开放后逐步升高，明显高于阻断前(P<0.05)。FDP组上述指标升幅均小于对照组(P<0.05)，其中cTnI、CK-MB于开放升主动脉后30 min 、CPB停机后6 h显著低于对照组(P<0.01)；与对照组比较，FDP组心脏自动复跳率高、术中S-T段改变轻微、正性肌力药用量少、ICU滞留时间短(P<0.05)。结论：FDP于围CPB期应用具有明显心肌保护的作用。

1,6-二磷酸果糖；心肌保护；体外循环；心脏手术

Protective effects of fructose-1,6-bisphosphate on myocardium during

心脏手术中心肌保护问题一直是研究的热点。由于体外循环( cardiopulmonary bypass, CPB )属非生理性灌注，外科手术刺激、低温、血液与异物表面直接接触以及心肌血流阻断等均可能导致心肌缺血再灌注损伤。1，6-二磷酸果糖(fructose-1，6-diphosphete,FDP)是细胞能量代谢过程中重要的中间产物，具有增强细胞供能、钙拮抗、抗氧化、生物膜稳定及减少炎性因子释放等作用[ 1 ]。有报告显示在大鼠离体心脏保存液中加入FDP可增强缺血/再灌注后心肌的顺应性，减轻心肌损伤[ 2 ]。本实验拟在CPB开始前及CPB预充液中加入FDP, 通过观察血浆中心肌肌钙蛋白I (cTn I) 、肌酸激酶同功酶(CK-MB) 、乳酸脱氢酶(LDH) 、肌红蛋白(MYO)等含量变化, 并结合其他临床指标，综合评价FDP在心脏手术中对心肌的保护作用。

1 资料与方法

1.1 病例选择与分组

选择入住本院心脏外科，拟于CPB下行择期冠脉搭桥术(CABG)、瓣膜置换术的80例成年患者作为研究对象，其中单纯CABG 24例(平均每例搭3条桥)；单纯瓣膜置换术包括二尖瓣置换术(MVR)、主动脉置换术(AVR)和双瓣(二尖瓣和主动脉瓣)置换术(DVR)共46例；同期行CABG与瓣膜置换术10例。按CPB中是否使用FDP将患者分为FDP组和对照组，每组各40例。其中FDP组行单纯瓣膜置换24例(MVR/AVR/DVR：13/7/4)、单纯CABG 12例、同期行CABG及瓣膜置换术4例。对照组行单纯瓣膜置换22例(MVR/AVR/DVR：12/5/5)；单纯CABG 12例、同期行CABG及瓣膜置换术6例。两组患者性别、年龄、体质量、术前心功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者无果糖耐受不良(一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病)；搭桥患者术前造影显示冠脉2～5 支病变。术前两组均无心力衰竭表现，无明显血流动力学及肝肾功能异常、无糖尿病及原发性高血压、未服用钙通道阻滞剂及维生素C、E。术前均签署本实验知情同意书。

1.2 麻醉、CPB方法及FDP应用情况

术前30 min肌注吗啡10 mg、东莨菪碱0.3 mg，采用依托咪脂、异丙酚、芬太尼、维库溴铵及异氟烷等麻醉剂静吸复合麻醉，气管插管。入室后均建立深静脉通路，常规监测心电图，脉搏氧饱和度，持续监测动脉血压和中心静脉压、温度等。FDP组在CPB前经中心静脉滴入FDP注射液(海南长安国际制药)150 mg/kg， 对照组则未用药。体外循环使用Jostra人工心肺机和膜式氧合器，预冲液包括乳酸林格液、聚明胶肽、5%碳酸氢钠、甲基强的松龙以及乌司他丁(1～2万U/kg)， 此外，FDP组在CPB预充液中还加入FDP注射液150 mg/kg，对照组则未用药。肝素化后建立CPB，行全身降温，心肌保护采用 4∶1冷血停搏液首次灌流量 20 mL/kg，间隔 30 min 重复灌注 1 次，浅低温，鼻咽温度维持在32～31℃,红细胞比容(Hct)控制在0.23～0.27，流量2.2～2.6 L/min。术中维持MAP 50～80 mmHg,开放主动脉后根据心肌收缩力及血流动力学情况应用多巴胺[3～8 μg/(kg·min)]和硝普纳[1～5 μg/(kg·min)]，必要时加用肾上腺素。

1.3 观察指标

观察两组体外循环时间、升主动脉阻断时间、心脏自动复跳率、正性肌力药物使用情况、术后机械通气时间以及ICU停留时间等。分别于麻醉诱导后体外循环转流前(T0)、开放升主动脉后1 h(T1)、术后6 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4), 从中心静脉采血测量心肌肌钙蛋白(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CKMB)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌红蛋白(MYO)等指标。

1.4 统计学处理

表1 两组患者围术期一般情况比较 ±s，n=40)

2 结 果

2.1 临床资料比较

两组体外循环时间、主动脉阻断时间、术后机械通气时间、ICU停留时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。FDP组心脏自动复跳率高于对照组，围术期多巴胺用量少于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2 生化指标比较

两组患者在麻醉诱导后体外循环前(T0)血浆中cTnI、CK-MB、LDH及MYO浓度均无显著差异(P>0.05)，两组cTnI、CK-MB及MYO在T1、T2、T3等时相点均不同程度显著升高(P<0.05)，于T2时达峰值，以后浓度逐渐降低，CK-MB于T4基本接近T0(P>0.05)。血浆LDH变化较晚，自T2后各时相点均明显高于T0(P<0.05)。FDP组各测量指标自T1后均低于对照组，其中cTnI、LDH均在T2、T3，而CK-MB和MYO分别在T1、T2和T2等时相点低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者围术期一般临床资料比较 ±s, n=40)

注：与对照组比较，*P<0.05。

表3 两组患者血浆中cTn1、CKNB、LDH、MYO浓度变化

注：与T0相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05

3 讨 论

心脏瓣膜病和冠心病是成人常见、多发的心脏病，患者术前即存在不同程度心肌病理性损伤。CPB 缺血再灌注期间更因为心肌能量的耗竭、钙离子超负荷、炎性因子的浸润和氧自由基损伤等因素加重心肌损伤[3],故实施有效的心肌保护、最大限度地减轻心肌损伤是心脏手术围术期体外循环管理的关键。

评价心肌有无缺血性损伤及损伤程度常以cTnI、CK-MB、LDH、MYO等作为敏感的生物标志物,正常情况下它们存在于心肌细胞中,心肌坏死后释放入血,若在血中发现这些标志物浓度升高则表明有心肌损伤存在。在这些标志物中, cTn I是目前发现对心肌损伤诊断特异度和敏感度最高的标志物之一, 联合监测CKMB、LDH和MYO更是极大地提高心肌损伤的诊断准确率[3]。本研究结果显示，与对照组相比，FDP组通过在CPB前加入FDP进行预处理及在体外循环预充液中加入适量FDP能显著降低CPB后血液中CK-MB、LDH、MYO及cTn I浓度，显著提高心脏自动复跳率、减少心脏除颤次数、S-T段的改变及术后多巴胺用量。说明FDP具有极好的对抗心肌缺血再灌注损伤、保护心肌结构和功能完整的作用。

FDP发挥心肌保护作用的机制可能与下列因素有关：① 改善心肌细胞能量代谢，并直接供能。心脏停搏期间心肌从有氧代谢变为无氧代谢，缺血缺氧使能量耗竭，三磷酸腺苷水平急剧下降。糖酵解在缺血及再灌注开始时承担着重要的角色，而缺血所致的局部酸中毒抑制了糖酵解的限速酶——磷酸果糖激酶(PFK)活性，减慢代谢速度，使心肌细胞能量供应进一步减少。FDP是细胞内糖代谢过程中重要的中间代谢产物，它可正反馈地激活PFK、丙酮酸激酶(pyruvate kinase, PK)等，促进糖酵解加速。同时，外源FDP还能进入细胞内直接分解产生ATP，1摩尔的FDP经代谢可产生4摩尔的ATP[1]，从而保证心肌细胞在缺血期间的能量供应。② 具有膜稳定性，抑制炎症反应。FDP通过增强细胞内ATP含量来增强细胞膜及细胞器膜的稳定性 ,减少炎性因子的释放 ,从而减轻CPB期间其对心肌细胞的侵润。研究表明， FDP可明显减少心脏术后血浆促炎因子如 TNF-α 、IL-6 、IL-8的浓度升高[4]。③ 抑制受刺激的中性粒细胞的“呼吸爆发”，减少氧自由基的生成[5]。④ 降低细胞内无机磷和细胞外游离钙浓度。FDP一方面提供能量, 促使Ca2+-Mg2+泵将Ca2+泵出细胞外，;另一方面可以减轻缺氧能量不足而使细胞膜除极引发Ca2+内流，防止心肌细胞水肿[6]。⑤ 改善心肌微循环。FDP可增加细胞内2，3-二磷酸甘油酸，使血红蛋白氧离曲线右移，有利于红细胞向周围组织释放氧气，改善缺血再灌注心肌的微循环[7]。

FDP作为一种能量代谢的中间产物, 不仅参与细胞供能代谢，而且还具有稳定细胞膜、抑制细胞氧自由基和细胞凋亡等作用，其在心脏手术围体外循环期中的应用已经证明,对心肌细胞有显著的保护作用。相信随着研究的深入，其作用将越来越受到重视和肯定。

[1] Norma A, David C, Sergio S, et al. Nitric oxide as a mediator of fructose 1,6-bisphosphate protection in galactosamine-induced hepatotoxicity in rats [J]. Nitric Oxide, 2013, 28(1): 17-23.

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[4] 钟 斌，秦建伟，黄陈军，等. 心脏瓣膜置换术中应用1，6-二磷酸果糖的脑保护作用[J]. 江苏医药, 2013, 39 (9) : 1051-1053.

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(本文编辑:郑颖)

preoperative cardiopulmonary bypass of cardiac surgery

ZhangLili,HuangZhiyong,YeXiaoqing

(DepartmentofAnaesthesiaSunYat-XianCardiovascularHospital,Shenzhen,Guangdong518021,China)

Objective:To investigate and evaluate the protective effects of fructose-1,6-bisphosphate (FDP) on myocardium in cardiopulmonary bypass (CPB) of cardiac surgery. Methods:Eighty adult patients, who were scheduled for elective coronary artery bypass grafting (CABG) and cardiac valve replacement, were randomly divided into FDP group and control group (n=40 each). Before CPB, 150mg/Kg FDP was administered to FDP group through central vein by intravenous perfusion, or added in CPB priming fluid, respectively; whereas no medication was given to the control group. Laboratory indexes of cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase MB isoenzyme (CK-MB), lactate dehydrogenase (LDH), myoglobin (MYO) were measured perioperatively at different time points in central veins of the two groups. Meanwhile, heart auto-resuscitation rate, ST-segment deviations of electrocardiogram, dosage of positive inotropic drug, postoperative extubation time, and ICU stay were clinically observed. Results:The plasma concentrations of cTnI, CK-MB, LDH and MYO gradually increased after aorta declamping in both groups, which were significantly higher than those before declamping shock (P<0.05). And the increases of the indexes in FDP group were less than those in the control group (P<0.05). In FDP group, cTnI and CK-MB at 30 min after aorta declamping and 6h after the end of CPB were significantly lower than those of the control group (P<0.01). High heart auto-resuscitation rate, mild change of ST-segment deviations, less dosage of positive inotropic drug and short ICU stay were found in the FDP group.Conclusion:FDP has significantly protective effects on myocardium during preoperative CPB of cardiac surgery.

Fructose-1,6-bisphosphate; myocardial protection; cardiopulmonary bypass; cardiac surgery

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.02.005

深圳市科技计划项目(200802111)

张莉莉(1974-)，女，本科，中级。

R654.1

A

2095-9664(2015)02-0019-04

2014-12-15)

研究方向：体外循环。