临床药师参与重症医学科重症手足口合并病毒性脑炎的药学监护1例

杜婧等

[摘要] 复杂重症传染病患者是医院会诊和药学监护的重点对象。本研究通过1例手足口合并病毒性脑炎病例药学监护过程，探讨临床药师参与临床治疗的效果和经验。治疗用药过程中给出的用药建议，部分被临床采纳并取得良好效果。相关经验可作为医院临床药学诊疗参考。

[关键词] 临床药师；手足口病；病毒性脑炎；药学监护

[中图分类号] R725.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）01（b）-0141-04

[Abstract] The complicated patients of seriously infectious diseases are the emphasis of hospital consultation and pharmaceutical care. Pharmaceutical care is implemented to a hand-foot-mouth disease with viral encephalitis in this paper to discuss the effect and experience of clinical pharmacist participating in clinical treatment. Rational advice of drug use are partly adopted and achieved good results. Relevant experience can be taken as reference for clinical pharmacy treatment in hospital.

[Key words] Clinical pharmacist； Hand-foot-mouth disease； Viral encephalitis； Pharmaceutical care

作为传染病专科为主的综合性医院，复杂重症传染病患者是医院会诊和临床监护的重点对象。患者往往合并多种疾病，病情长且复杂，用药种类较多。相关用药选择和监护是临床工作的重点和难点。医师在复杂重症患者会诊时需要临床药师参与进来，给出合理药物治疗方案如抗生素选择、药物相互作用、避免不良反应等。

手足口病是由多种肠道病毒引起的常见急性传染病，以Cox-A16型和EV71型感染最常见，以3岁以下的婴幼儿为主，主要症状表现为手、足、口腔等部位的斑丘疹、疱疹。少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等[1]。本研究临床药师通过对1例重症手足口病合并病毒性脑炎患儿的药学监护，对用药方案进行评估和建议，并总结此类监护要点。

1 患者情况

1.1 基本情况

患者女，1岁1个月（9 kg）。3 d前发热，体温最高时达39.3℃，就诊于当地门诊，给予肌注退热（具体药物不详），体温可降至37℃，但反复升高。2 d前出现易惊及肢体抖动，非喷射状恶心呕吐，5～6次/d，量不多，无腹泻，无咳嗽咳痰，进食差，就诊于当地门诊，给予输液治疗1 d（具体药物不详），未见减轻。半天前发现患儿手、足部皮肤均出现红色皮疹，无瘙痒及疼痛不适，为进一步诊治转来河北省石家庄市第五医院（以下简称“我院”），门诊以“手足口病”收住院。

1.2 既往史及流行病学史

患儿既往体健，无高热惊厥史，无麻疹、水痘等传染病接触史，无外伤、手术及输血史，无药物及其他过敏史。久居地有手足口病流行，否认手足口病接触史。患儿为足月顺产第1胎，出生后无窒息，母乳喂养，按时添加辅食，未断乳，生长发育同正常儿，计划免疫接种随当地。

1.3 体格检查

神志清，精神差，体温38℃，血压85/55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），手掌、足部及臀部皮肤可见散在陈旧性褐色丘疹及疱疹，直径1～3 mm，周围有红晕，口腔黏膜可见散在的疱疹，咽部充血，扁桃体不大。颈软，无抵抗，心率132次/min，心脏未闻及杂音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。腹软，无腹肌紧张，无压痛及反跳痛，肝脾未触及，查神经系统病理反射未引出。

1.4 辅助检查

血细胞分析：白细胞计数（WBC）为25.29×109/L，中性粒细胞百分比（NEUT%）为66.8%，红细胞计数（RBC）为5×1012/L，血红蛋白（HGB）为101 g/L，血细胞比容（HCT）为35.1%，血小板计数（PLT）为753×109/L；心肌酶：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为141 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）为502 U/L，肌酸激酶（CK）为259 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）为53 U/L，羟丁酸脱氢酶（HBDH）为398 U/L；钙（Ca2+）为2.39 mmol/L，钾（K+）为4.7 mmol/L，钠（Na+）为131 mmol/L，氯（Cl-）为98 mmol/L；血气分析：酸碱度（pH）为7.24，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）为28 mm Hg，动脉血氧分压（PaO2）为91 mm Hg，剩余碱（BE）为-15.4 mmol/L，碳酸氢根（AB）为12 mmol/L，总二氧化碳（T-CO2）为12.9 mmol/L，血氧饱和度（SaO2）为95%；降钙素原（PCT）为7.6 ng/dL。超敏C反应性蛋白（CRP）为0.35 mg/dL。

2 治疗过程

患儿于2014年6月30日入院。入院1 h后出现嗜睡，反应差，四肢末梢凉，易惊、肢体抖动明显。当时查体体温为38℃，心率为195次/min，呼吸频率为26次/min，血压为75/42 mm Hg，SPO2为75%。查床旁胸片提示：左肺透亮度减低，右下肺纹理增粗，提示双肺肺水肿，患儿病情危重，随即转入ICU。

转入后查体：患儿睡眠状态，精神差，呼吸困难，反应差，面色苍白，口唇及甲床发绀，全身皮肤发花，四肢末梢凉，易惊、肢体抖动，喉中可闻及痰鸣音。查体：体温为38.6℃，心率为210次/min，呼吸频率为25次/min，血压测不到，SPO2为80%，毛细血管再充盈时间>3 s。双手、足、臀部可见少许褐色皮疹。双眼上吊，双侧瞳孔正大等圆，对光反射迟钝，口腔黏膜光滑，可见散在的疱疹，口唇发绀，颈软，无抵抗。双肺呼吸音粗，双肺可闻及大量湿性啰音。律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹高度膨隆，稍胀，叩鼓音，移动性浊音阴性，肝脾肋下未触及，肠鸣音未闻及，无明显肌紧张。双侧巴氏征、克氏征阴性。双下肢无水肿。诊断为：①手足口病，重症病例，危重型；②病毒性脑炎；③脑干脑炎，神经源性肺水肿。给予气管插管呼吸机辅助正压通气治疗（呼吸模式P-AC，参数为：呼吸频率为30次/min，吸气压力为12 cm H2O，PEEP为8 cm H2O，其中1 cm H2O=0.098 kPa，吸呼比1∶1.6，吸入氧浓度100%，逐渐降低吸氧浓度），插管后可见粉红色泡沫痰，逐渐加大PEEP到12 cm H2O。给予头孢孟多酯防治感染（0.45 g，qd）、甘露醇脱水降颅压（4 mL/kg，q3 h）、人免疫球蛋白增强患儿抵抗力（1 g/kg，qd）；给予磷酸肌酸（1.0 g，qd）、复合辅酶（0.5支，qd）保护重要脏器、奥拉西坦营养神经（1.0 g，qd）、血必净清除炎症介质（10 mL，qd）。甲泼尼龙抗炎减轻肺水肿（2 mg/kg，bid）。患儿心率快，血压高，监护示心率为211次/min，血压为85/55 mm Hg，四肢末梢冰凉，皮肤发花。给予米力农[0.75 μg/（kg·min）]泵点减慢心室率，并给予酚妥拉明[2 μg/（kg·min）]开始泵点控制血压，改善微循环，并给予通便治疗，减少肠道内病毒的吸收。ICU要求临床药师会诊，提供药学监护。

患儿经有效治疗于2014年7月28日出院。出院查体：精神可，进食可，大小便正常，独坐如常，可扶墙站立片刻，自行行走困难，无发热、声嘶、咳嗽，无易惊、肢体抖动。查体：体温为36.5℃，心率为115次/min，呼吸频率为27次/min，血压为87/50 mm Hg，神清，精神可，呼吸平稳。双手、足、臀部未见皮疹。口腔黏膜光滑，咽无充血，扁桃体不大。颈无抵抗，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率为115次/min，律齐，未闻及杂音。腹软，肝脾未及，肠鸣音正常存在。双下肢肌力Ⅳ+级，神经系统查体未见异常。

3 药学监护

3.1降低颅内压

患儿病情危重，出现昏迷状睡眠状态，意识障碍等神经系统症状。根据《手足口病诊疗指南（2010年版）》（以下简称指南），重症手足口病合并脑炎患者首先要降低颅内高压，即限制入量。给予甘露醇36 mL，108 mL/h泵点，q3 h，降颅压。临床药师分析：甘露醇可提高血浆渗透压，减轻组织水肿，降低颅内压作用，但可能有电解质紊乱、心衰、中枢神经系统症状、血栓性静脉炎、渗透性肾病等不良反应。需密切监测血压、肾功能、电解质和尿情况，及时调整给药间隔时间及剂量，当无易惊肢体抖动，无恶心、呕吐时停用甘露醇。第3天甘露醇减量为30 mL/次，q4 h。第6天意识状态较前好转，但仍意识模糊，给予甘露醇减量为30 mL/次，q6 h。第7天患儿意识状态进一步好转，呼之有睁眼动作，眼球运动正常，能自主睁眼，四肢有不自主活动且末梢温暖，有自主呼吸。甘露醇减量为30 mL/次，q8 h。第8天30 mL/次，q12 h。第9天停用。

3.2糖皮质激素

糖皮质激素具有非特异性的免疫抑制作用，冲击量短期用于治疗手足口病，除抗炎作用外，还能降低微血管通透性，促进肺水肿吸收，防止脑水肿，阻断肺水肿、脑水肿的恶性循环的作用。根据指南，重症手足口病必须尽快使用糖皮质激素治疗，参考剂量甲基泼尼松龙1～2 mg/（kg·d），个别病例进展快、病情凶险可考虑加大剂量，如在2～3 d内给予甲基泼尼松龙10～20 mg/（kg·d）（单次最大剂量不超过1 g）。同时，为了保护重要脏器功能，维持内环境稳定，改善预后，可使用胃黏膜保护剂或者抑酸剂保护胃黏膜。临床拟使用甲泼尼龙2 mg/kg，qd，抗炎减轻肺水肿。患儿情况严重，临床药师建议增加剂量，即甲泼尼龙2 mg/kg，q12 h以达到冲击治疗效果，临床采用。第4天患儿病情平稳，减量至2 mg/kg，qd，第5天停用。甲泼尼龙冲击治疗可增强抗炎作用，但也更易导致不良反应如钠潴留、低钾性碱中毒、高血压、骨质疏松、消化道溃疡、精神异常、心律不齐等。输液过程中应控制速度，严密观察。需监控生命体征，定期复查电解质。本例患儿未出现上述不良反应。考虑到患儿恶心、呕吐且住院期间使用大剂量激素，为保护胃黏膜，同时静注西咪替丁5 mg/kg，qd，保护胃黏膜。

3.3 静脉注射人免疫球蛋白

人免疫球蛋白具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。静脉输注后能迅速提高受者血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。根据指南，重症手足口病合并脑炎患儿酌情静脉注射免疫球蛋白。本例患儿符合专家共识用药指证，入院后第1天开始静脉注射人免疫球蛋白10 g，qd，第4天停用。对重症手足口病患儿尽早使用静脉丙种球蛋白治疗，能明显缩短患儿的发热、皮疹、神经系统症状消失的时间，具有良好的治疗效果，值得临床推广应用[2]。报道合并使用丙种球蛋白的联合用药疗效显著[3-4]。患儿精神状态好转，双上肢抖动消失，皮疹有所减少，无恶心、呕吐等症状，无不良反应发生。

3.4 营养神经药物

奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，用于脑损伤治疗。给予1.0 g，qd，神经节苷脂1 g，qd，促进脑细胞恢复。神经节苷脂是一种神经保护剂，对机体细胞膜具有保护作用，可有效维持细胞内外的离子平衡，能够通过突触传递等的参与对神经组织进行保护。外源性神经节苷脂在缺氧情况下，可进入中枢神经系统对细胞膜加以保护，对改善脑水肿具有很好的作用。采用神经节苷脂对重症手足口病伴病毒性脑炎患儿具有显著的治疗效果，能有效改善临床症状[5-6]。第20天，患儿于外院查头颅核磁提示脑干脑炎，并于外院肌注鼠神经生长因子30 μg，qd，10 d疗程。鼠神经生长因子具有促进神经损伤恢复的作用，对患儿一定的治疗效果。家属将药品带回我院，药师提醒护士2～8℃避光保存。

3.5抗感染药物的应用

患儿体温为38.6℃，WBC为25.29×109/L，考虑有感染。头孢孟多酯对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用，适用于敏感细菌所致的肺部感染。头孢孟多酯初始治疗方案为0.45 g，qd。临床药师分析，头孢孟多酯为时间依赖性抗生素，多次给药有利于维持长时间有效浓度。改为0.15 g，tid。第3天患儿反复持续高热，最高体温为39℃，痰涂片：可见革兰阳性球菌。头孢孟多酯加量为0.3 g，tid。第11天患儿无明显咳嗽、咳痰，无发热，呼吸平稳，停用。

3.6发热中药治疗

根据指南对重症病例可采用中西药结合方法。患儿高热不退，易惊等属毒热动风证，鼻饲安宫牛黄丸1/4丸，qd，醒脑治疗。安宫牛黄丸清热解毒，镇惊开窍。用于中风昏迷及脑炎、脑膜炎、中毒性脑病、脑出血、败血症见上述证候者。临床药师在用药期间密切观察，治疗过程中未出现肢寒畏冷，面色苍白，冷汗不止等不良反应。提醒医生处方中含朱砂、雄黄，不宜过量久服。第7天体温降至正常停药。给予醒脑静注射液4 mL，qd，促醒开窍。提醒护士本制剂含芳香性药物，遮光、密封保存，开启后需立即使用。

3.7抗病毒治疗

抗病毒药物在治疗小儿手足口病的过程中，可有效减少局部口腔溃疡，减轻病痛，缩短愈合时间[7]。利巴韦林体外试验证实有抑制EV7l复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用[8]。利巴韦林36 mL，108 mL/h泵点，q4 h，从入院用到出院。

3.8 其他治疗

给予米力农0.75 μg/（kg·min）泵点减慢心室率，并给予酚妥拉明2 μg/（kg·min）泵点控制血压，改善微循环。临床血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值（>30 d～2岁118/82 mm Hg）以下、正常血压以上，可用酚妥拉明l～20 μg/（kg·min），一般从小剂量开始，调整至适量[8]。患儿血压85/55 mm Hg正常，临床使用主要考虑患者心率过快（心率为211次/min）。药师建议密切关注血压变化，及时调整用量。患儿血压一直较稳定，心律在治疗3 d逐渐下降至正常心率为120～130次/min，酚妥拉明维持低剂量不变，于第4天停用；米力农于第3天减量为0.5 μg/（kg·min），于第4天停用。患儿反复持续高热，最高体温为39℃，给予对乙酰氨基酚半粒入肛门及物理降温，患儿体温逐渐下降，患儿存在呼吸机抵抗，给予咪达唑仑泵点镇静治疗。化验提示存在贫血，鼻饲右旋糖酐铁（25 mg，tid）予以纠正，并给予枯草杆菌二联活菌补充肠道益生菌（1 g，bid）。护士咨询枯草杆菌二联活菌是否能与抗生素同时使用，临床药师分析，枯草杆菌二联活菌为活菌制剂，服用后通过调整正常菌群而发挥药理作用，如果联合服用抗菌药物，会降低疗效，分开服用可有效避免[9]。患儿为注射用抗生素，影响不大。患儿经口进食少，给予小儿复方氨基酸提供静脉营养支持治疗100 mL，qd。良好的营养支持治疗，有助于维护患儿体质，维持免疫系统正常功能，为患儿的治疗创造条件[10]。并给予氨溴索7.5 mg，qd，化痰治疗。提醒家属加强翻身叩背，以利痰液引流，同时注意按摩四肢，进行功能锻炼，防止患儿肢体废用性萎缩。

4 出院指导

结合患儿病情，出院带药为抗病毒口服溶液、冰硼散。为保证患儿出院后用药的安全有效，嘱咐家长药物用法用量和注意事项并填写用药说明。嘱咐患儿应多补充富含维生素C的水果和蔬菜以增强免疫力。教育患儿注意个人卫生，饭前便后洗手，喝开水，吃熟食，不要吃生冷食物。在家多通风，勤晒衣被，同时注意个人卫生，以免发生交叉感染[11]。

5 小结

早期诊断、早期干预重症手足口病合并脑炎是提高救治水平的关键。若在手足口病发病3 d内进行及时有效的综合治疗，患儿的临床治愈时间可明显缩短，预后较好[12]。神经源性肺水肿是手足口病最严重的并发症，也是导致死亡的主要原因。但明显症状出现后往往已错过最佳治疗时间[13]。指南的诊疗标准将重症手足口病分为重型和危重型，治疗多以综合治疗为主。针对重症手足口病合并病毒性脑炎应早期静脉应用丙种球蛋白联合抗病毒、糖皮质激素冲击治疗、甘露醇脱水等治疗，能迅速改善症状，缩短病程，改善预后，疗效确切。本例患者虽然已明显出现症状，但按照指南和专家共识提供的诊治方法，临床医师采取多种药物综合治疗，临床药师积极参与药学监护，最终达到较理想的治疗结果。临床药师在指南用药的个体化和具体实施中起到了不可忽视的作用，为临床提供了有力支持。

[参考文献]

[1] 卫生部办公厅.手足口病诊疗指南[S].2010，卫发明电〔2010〕38号.

[2] 李步云.人血丙种球蛋白治疗手足口病合并脑炎的疗效[J].实用药物与临床，2012，15（4）：253-254.

[3] 黄雪琴，刘欣，耿剑忠，等.丙种球蛋白联合甲基强的松龙治疗手足口病合并病毒性脑炎临床疗效观察[J].哈尔滨医药，2013，33（6）：458-459

[4] 曹淑萍.不同方案治疗儿童手足口病毒性脑炎的疗效评价[J].江西医药，2014，49（1）：69-71.

[5] 黄辉明.神经节苷脂对重症手足口病伴病毒性脑炎患儿的药物作用分析[J].中国药物经济学，2013，8（3）：48-49.

[6] 赵青，孙晋芳.神经节苷脂在儿童手足口病脑炎中的临床应用[J].中国药物与临床，2012，12（12）：1626-1627.

[7] 王小燕.抗病毒药物治疗小儿手足口病的安全性[J].中国药物经济学，2014，9（4）：63-64.

[8] 卫生部.肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识[S].2011.

[9] 庄将协，陈庆锋，魏娜，等.2011～2012年我院不合理用药分析与实践管理效果[J].海峡药学，2014，26（3）：132-134.

[10] 刘百舸.手足口病脑炎营养支持治疗的临床体会[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（15）：80.

[11] 翟晔.手足口病并发病毒性脑炎的治疗及护理观察[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（17）：99-100.

[12] 戴标，夏凌云，高勤.42例重症手足口病并发病毒性脑炎的临床分析[J].贵阳医学院学报，2013，28（6）：670-671.

[13] 李新成.手足口病并发病毒性脑炎临床治疗体会[J].现代诊断与治疗，2013，24（5）：1121-1122.

（收稿日期：2014-10-10 本文编辑：卫 轲）