青年原发性肝癌患者术前血清γ—谷氨酰转肽酶水平在肝动脉化疗栓塞治疗中的预后意义

康海燕等

[摘要] 目的 探讨术前血清γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）对中晚期青年肝癌患者经肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗后的预后价值。 方法 回顾性收集2008年8月～2011年12月间解放军总医院介入放射科收治的116例接受TACE治疗的中晚期青年肝细胞癌（HCC）患者，按TACE术前血清GGT水平分为两组：正常GGT组38例（GGT< 50 U/L），高GGT组78例（GGT≥50 U/L），比较其生存情况及预后因素。 结果 患者中位随诊时间为18.5（1～40）个月。正常GGT组和高GGT组TACE治疗前GGT水平分别为（35.8±13.5）U/L和（255.4±232.3）U/L，经统计学分析，两组差异有高度统计学意义（P < 0.01）。两组患者的1、2、3年生存率分别为63.2%、47.2%、30.6%和48.7%、35.9%、20.5%。两组患者中位生存时间分别为31.3、20.3个月，经统计学分析，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。Cox多元回归分析显示：术前GGT水平、血清甲胎蛋白（AFP）水平、肿瘤数目及有无门脉癌栓是中晚期青年HCC患者生存的独立危险因素。 结论 TACE术前血清GGT水平可以作为判断TACE治疗中晚期青年HCC患者生存的独立预后因素。

[关键词] γ-谷氨酰转肽酶；肝动脉化疗栓塞；原发性肝癌

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）01（b）-0098-05

[Abstract] Objective To evaluate the prognostic significance of serum GGT in young patients with primary hepatocellular carcinoma treated with TACE. Methods A retrospective analysis was conducted on 116 young patients with primary hepatocellular carcinoma receiving TACE treatment in Department of Intreventional Radiology in the General Hospital of PLA from August 2008 to December 2011. Survival rates and prognostic significance were compared between the 78 patients （high GGT group， GGT≥50 U/L） and 38 patients （normal GGT group， GGT<50 U/L）. The survival tates were calculated suing the Kaplan-Meier method. The Log-rank method was used for univariate analysis， and the Cox regression model was used for multivariate analysis. Results Follow-up was performed at a median of 18.5 months （range 1-40 months）. The level of GGT was statistically different （P < 0.01） in the high GGT group and normal GGT group hefore TACE， which was respectively （255.4±232.3） U/L and （35.8±13.5）U/L. After patients treated with TACE， the 1， 2 and 3 year survival tares were 48.7%， 35.9% and 20.5% respectively in the high GGT group. The 1， 2 and 3 year survival tares were 63.2%， 47.2% and 30.6% respectively in the normal GGT group， it had statistical significance （P < 0.01）. Moreover， the Cox multivariant survival analysis revealed that portal vein tumor thrombus， tumor numbers， serum AFP level， and the level of serum GGT before TACE were independent risk factors for hepatocellular carcinoma patients' survival in the middle-late youth. Conclusion The level of serum GGT before TACE is an important prognostic factor to predict the effect of TACE on patients with intermediate hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma.

[Key words] GGT； TACE； HCC

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中80%为原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常见的恶性肿瘤[1]。在我国，肝癌的死亡率男性在第2位，女性在第3位[2]。手术切除及肝移植术为肝癌的根治性治疗[3]。在我国，多数患者由于肿瘤过大、临床分期较晚、肝硬化合并肝脏储备功能不全等原因，75%～80%的肝癌患者确诊时已不能行手术切除治疗，对于大多数不能手术切除的肝癌患者，采用经导管肝动脉灌注化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治疗是提高中晚期HCC患者生存时间的最佳治疗方法[4]。荟萃分析表明，TACE可延长肝癌患者的生存时间[5]。目前临床上有关TACE治疗中晚期青年HCC的预后研究，特别是对于临床上常用且简单的血清生化指标的预后研究较为少见，鉴于此，本文对TACE治疗中晚期青年HCC行TACE术前患者的血清γ-谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平对生存期的预测价值进行了研究，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008年8月～2011年12月间在解放军总医院介入放射科行单纯TACE术且为初始治疗的青年HCC患者（年龄<35岁）116例。所有患者均符合我国肝癌协作会议拟定的HCC诊断标准[6]。排除标准：巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为 A期及D期的中晚期青年HCC患者；排除合并其他治疗方法的患者（如手术切除、射频消融、微波消融、放射治疗、分子靶向治疗等）；晚期肝病患者[胆红素水平> 50 μmol/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平或谷氨酸氨基转移酶（ALT）> 5倍正常值上限]。分析及整理其临床资料，根据TACE术前血清GGT水平分为两组（GGT正常值为0～50 U/L），即血清GGT≥50 U/L者为高GGT组（78例），血清GGT<50 U/L者为正常GGT组（38例）。

1.2 TACE治疗方案

所有青年肝癌患者在TACE术中用药适当选择以下2～3种药物：超液化碘油6～20 mL（法国，10 mL/支，批号：08LU604A）；注射用奥沙利铂100～150 mg（赛诺菲，杭州，50 mg/支，批号：08F11）；注射用盐酸表柔比星（30～50 mg/m2）（辉瑞制药，10 mg/支，批号：J33939）；注射用羟喜树碱（10～14 mg/次）（深圳万乐，2 mg/支，批号：0811G2）；5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）（上海旭东海普药业，250 mg/支，批号：FA080417）；亚叶酸钙注射液（200～300 mg/m2）（齐鲁制药，250 mg/支，批号：08090135）。根据肝脏肿瘤的治疗反应和患者的肝功能情况决定下一次TACE治疗，间隔时间为4～8周不等。所有乙型病毒型肝炎肝癌患者在TACE术治疗期间常规抗病毒治疗。

1.3 随访

对所有患者每2～3个月门诊随访，检测血常规、肝肾功能、超声、肝脏CT平扫+增强、MRI平扫+增强和（或）正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查等[7-9]。对不能如期进行上述方式随访者，则采用电话方式进行随访，本组患者中位随访时间为18.5（1～40）个月。生存期自确诊HCC日期开始计算，至死亡日期或最后随访日期为止。生存时间以个月表示。116例患者随访资料完整。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，采用 Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析，计数资料以率表示，采用χ2检验。多因素分析采用Cox比例风险模型。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

全组116例青年HCC患者中，高GGT组78例，其中男71例，女7例；年龄15.0～35.0岁，平均（30.0±9.2）岁；正常GGT组38例，其中男33例，女5例；年龄14.0～35.0岁，平均30.6岁。两组一般资料显示：年龄、性别、有无肝硬化、肿瘤数目、肿瘤大小、BCLC分期、门脉癌栓、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、血清甲胎蛋白（AFP）水平及Child分级差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组患者介入治疗次数的比较：正常GGT组38例患者行TACE治疗次数1～5次，平均（2.31±1.14）次，高GGT组78例患者行TACE治疗次数为1～7次，平均（2.05±1.40）次，经统计学分析，两组患者介入治疗次数差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 两组患者TACE治疗前血清GGT水平的比较

正常GGT组38例患者GGT值为：12.2～48.0 U/L，平均（35.8±13.5）U/L，高GGT组78例患者GGT值为：64.4～1588.0 U/L，平均（255.4±232.3）U/L，经统计学分析，两组差异有高度统计学意义（P < 0.01）。

2.3 血清GGT水平对青年HCC总生存率的比较

正常GGT组及高GGT组患者的中位生存时间分别为31.3、20.3个月，差异有高度统计学意义（P < 0.01），高GGT组患者的中位生存时间较正常GGT组患者明显缩短，两组差异有高度统计学意义（P < 0.01）。高GGT组的1、2、3年生存率分别为48.7%、35.9%、20.5%；而正常GGT组的1、2、3年生存率分别为63.2%、47.2%、30.6%，两组差异有高度统计学意义（P < 0.01）。

2.4 生存因素分析

单因素分析显示术前GGT水平、血清AFP水平、Child分级、肿瘤大小、肿瘤数目、有无门脉癌栓及BCLC分期是影响中晚期青年HCC患者预后的危险因素，见表1。Cox多元回归分析显示：术前GGT水平、血清AFP水平、肿瘤数目及有无门脉癌栓是影响中晚期青年 HCC 患者生存的独立危险因素，见表2。

2.5 不良反应及并发症

本研究116例共进行319例次TACE介入手术，最多8次，最少1次，平均2.75次/人。术后全组患者无消化道出血、肝肾功能衰竭及与手术相关的意外死亡病例发生。

3 讨论

3.1 年龄因素在HCC的相关研究

HCC是全球第5大常见的恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第3位[1]。据统计分析，世界范围内男性肝脏恶性肿瘤年新发病例数为522 400例，女性为225 900例；死亡人数男为478 300例，女为217 600例[10]。我国HCC高发年龄段为40～60岁，据我国恶性肿瘤流行病学调查显示，除中年男性肝癌患者例数居高不下外，青少年肝癌的发病例数呈逐年增多趋势[11-12]，可能与青年人HCC的发现率增加、影像诊断的普及应用及人们对其认识的重视有关。

青年人HCC作为HCC的一个特定类型，具有症状隐匿、进展较快、恶性程度高、容易误诊等特点。大多数患者由于对本病的认识不足，到出现症状确诊时多已属于中晚期，肿瘤较大并伴有早期血道转移造成肝内播散，失去手术机会，治疗效果不理想，总体生存率低，预后差。总结近年来文献，亦反映出我们对于年龄小于35岁的青年人HCC患者关注相对较少[13-15]。

国内研究显示，在年龄≤35岁青年人群HCC患者1年生存率为32.25%，其全部患者采用的治疗方法有多种，其中包括肝癌切除术（21.42%）、介入化疗（24.29%）及保守治疗（54.29%）[16]。本研究显示，无论是高GGT组或正常GGT组患者的1年生存率明显较上述研究者高，生存率为分别为48.7%和63.2%，分析其原因，可能与本研究均采用积极的治疗手段（TACE术治疗），而上述研究中保守治疗者占较多比例有关。但是，总体来说，与既往研究相比，青年肝癌患者的总体生存情况较差，预后不良[17-19]。

3.2 GGT对肝癌患者的临床意义

GGT主要来自肝脏，存在于肝细胞和肝内胆管上皮细胞中，是肝脏疾病常用的检测指标，如病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌等。实验数据表明，GGT是保持还原型谷胱甘肽、保护细胞免受由于氧化和自由基损伤的细胞内水平的关键。因此，GGT是氧化应激、肿瘤进展的关键因素和可靠的标志[20-23]。

3.3 GGT对肝癌患者的预后意义

GGT作为肿瘤标志物，血清GGT诊断HCC的特异性较低，但是GGT作为一种预后标志物、评估病情及指导治疗方案的选择具有重要的临床意义，其对于肝癌的临床意义似乎已被临床上忽略。已有文献报道GGT是肝细胞癌术后复发及长期生存的影响因素，血清GGT水平与肿瘤大小、ALT水平、肝硬化和Child分级密切相关[24-25]。同时GGT还是独立预测HCC肝动脉灌注化疗后的预后指标[26]。本研究发现术前血清GGT升高是影响青年HCC患者TACE术后生存的独立危险因素，在TACE术前血清GGT水平越高，生存时间越短，预后越差。

最近的临床研究采用TACE治疗中期HCC患者的单因素预后分析，结果显示，血清GGT水平、血清白蛋白水平、血清AFP水平及有无腹水是中期肝癌的不良预后因素，但与肿瘤大小及肿瘤数目无关；多因素分析结果显示：肿瘤大小、GGT水平及有无腹水有关，P值分别为0.001、0.009、0.006[23]。正常GGT组的1、2、3、5年总体生存率分别为：71.6%、59.6%、38.5%和21.4%；高GGT组的1、2、3、5年总体生存率分别为48.8%、26.8%、16.9%和9.5%，差异有高度统计学意义（P = 0.002）。Guiu 等[27]分析了TACE治疗88例HCC患者血清GGT水平的最佳阈值，分析结果显示GGT的最佳阈值为165 U/L，多因素预后分析显示：ECOG评分、血清GGT水平、血清AFP水平及肿瘤大小有关，P值分别为< 0.01、0.029、0.01、0.013。

本研究两组生存率分析结果显示：高GGT组青年肝癌患者的1、2、3年生存率分别为48.7%、35.9%、20.5%；正常GGT组肝癌患者的1、2、3年生存率分别为63.2%、47.2%、30.6%。两组患者中位生存时间分别为20.3、31.3个月，经统计学分析，差异有高度统计学意义（P = 0.001）。Cox多元回归分析显示：术前GGT水平、肿瘤数目、血清AFP水平及肿瘤大小是青年HCC患者生存的独立危险因素。本研究的生存结果较差，与上述研究结果不相符，考虑其原因可能与上述研究的病例选择为中期HCC患者，而本研究的病例包含了BCLC B期及C期HCC患者，其预后相对较差有关。

3.4 BCLC分期系统对肝癌的指导作用

BCLC分期是评估肝癌预后的重要分期系统，其主要依据患者的健康状况、肿瘤特征（包括肿瘤分期与Okuda分期）及肝功能进行划分。具有询证医学高级别证据的支持，临床上根据HCC患者的BCLC 分期来决定治疗方案，已被国际上所公认的肝癌分期系统之一，目前BCLC分期系统已被广泛用于预测HCC的预后及治疗方案的选择[28-29]。BCLC分期系统虽然包括了肿瘤大小、肝功能储备状态、Child-Pugh分级情况和一般体能状态，但未能考虑到肝脏常用的生化指标，如GGT等对HCC预后的影响，血清GGT水平的高低可能有助于肝癌患者的临床管理和补偿BCLC分期的弊端。

总之，血清GGT水平升高是一种可行的TACE治疗青年HCC患者的预后因素。其具体机制需要进一步研究，可能有助于开发一种新的治疗策略，优化治疗方案，以进一步提高TACE治疗青年HCC患者的疗效。

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（收稿日期：2014-10-07 本文编辑：卫 轲）