原发免疫性血小板减少症129例临床分析＊

孙志强，王 然，郑 方，谭大为，詹 云，赵 静

（1.贵阳医学院附属医院血液科，贵阳550004；2.贵阳医学院附属白云医院血液科，贵阳550014）

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其确切病因尚不清楚。临床表现以皮肤、黏膜出血为主，严重者可有内脏出血。ITP发病率（5～10）／10万，是临床上最常见的出血性疾病之一。现对贵阳医学院附属医院和贵阳医学院附属白云医院2009年9月至2013年3月收治的129例ITP确诊患者的临床特点进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年9月至2013年3月贵阳医学院附属医院和贵阳医学院附属白云医院住院的ITP患者129例，所有患者均符合张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》中的ITP诊断标准[1]。分期符合成人原发ITP诊断与治疗中国专家共识（2012年版）[2]。

1.2 治疗方法 初治患者中61例患者给予常规剂量地塞米松10～20mg／d治疗；24例患者给予常规剂量地塞米松10～20mg／d，同时静脉输注丙种球蛋白400mg·kg-1·d-1，5d；7例患者予以大剂量地塞米松40mg·kg-1·d-1，4d；12例患者予以常规剂量地塞米松10～20mg／d，同时给予IL-11 1.5 mg／d；3例患者给予常规剂量地塞米松联合促血小板生成素（TPO）15 000U／d。复治患者中11例患者经常规剂量地塞米松联合丙种球蛋白治疗效果不佳，4例加用TPO，4例加用IL-11，2例每周1次长春新碱2mg（4周），1例加用TPO及利妥昔单抗100mg（每周1次，共4周）3例患者给予常规剂量地米联合长春新碱、IL-11；4例患者经大剂量地塞米松治疗，效果不佳，2例加用利妥昔单抗，2例加用TPO；1例患者予以常规剂量地米联合利妥昔单抗、TPO；1例给予常规剂量地米联合长春新碱，1例患者仅用长春新碱，1例仅用TPO治疗。

1.3 观察指标 治疗前检测患者血常规、骨髓常规、肝肾功能、凝血功能、乙型肝炎表面标志物、丙型肝炎抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体抗体、抗核抗体多肽抗体谱、幽门螺杆菌（Hp）检测等。治疗后主要监测患者的血常规变化，每周两次。

1.4 统计学处理 所有统计分析均采用SPSS17.0软件，两样本均数的比较采用t检验，对两样本率的比较及治疗组间疗效比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

2.1.1 年龄与性别 129例ITP患者中，男35例，女94例，男性与女性比例为1∶2.69。年龄最小11岁，最大84岁，中位年龄39岁。＜18岁的患者占11.6%（15／129），男性与女性比例为1∶14.00；18～60岁患者占68.2%（88／129），男性与女性比例为1∶2.14；＞60岁的患者占20.2%（26／129），男性与女性比例为1∶3.33。

2.1.2 分型 129例ITP患者中新诊断者87例（67.4%），持续性ITP者7例（5.4%），慢性ITP者35例（27.1%）。重症ITP者81例，占62.79%。129例患者经治疗后，70例患者达到完全缓解（CR），占54.3%；有效（PR）47例，占36.4%；无效（NR）12例，占9.3%，总有效率为90.7%，见表1。

2.1.3 临床表现 患者临床出血症状以皮肤淤点、淤斑最多见，共107例。有27例伴有鼻腔出血，18例伴有牙龈出血，9例伴有口腔黏膜出血，9例伴有生殖系统出血，5例伴有消化道出血。83例患者出血部位在2个以上。有12例患者无出血表现，仅有血小板（PLT）降低。

表1 分型与疗效的关系[n（%）]

2.2 实验室检查

2.2.1 骨髓检查 120例患者行骨髓穿刺检查，其中巨核细胞增高者占64.2%（77／120），巨核细胞数正常或减低者占35.8%（43／120），均伴有巨核细胞成熟障碍。二者疗效差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 ITP患者骨髓中巨核细胞数与疗效的关系[n（%）]

2.2.2 抗核抗体（ANA）检测 101例患者行ANA检测，阳性患者占25.74%（26／101），阴性患者占74.26%（75／101）。ANA阳性者年龄14～72岁，平均（40.41±17.18）岁，其中男性占15.4%（4／26），女性占84.6%（22／26）。ANA阳性患者总反应率为88.4%，ANA阴性患者总反应率为89.4%，二者差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 ITP患者ANA与疗效的关系[n（%）]

2.2.3 Hp检测 25例患者行Hp检查，其中阳性患者占48.0%（12／25），阴性患者占52.0%（13／25）。Hp阳性患者治疗有效率为91.7%，而Hp阴性患者治疗有效率为84.6%，二者差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 治疗方案 从表4可见，常规剂量地塞米松联合IVIg治疗组和大剂量地塞米松组的CR率均高于常规剂量地塞米松治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。常规剂量地塞米松联合IL-11的PR率高于常规剂量地塞米松组，常规剂量地塞米松联合IVIg CR率高于常规剂量地塞米松联合IL-11，但差异无统计学意义（P＞0.05）。常规剂量地塞米松联合IVIg治疗组PLT计数升至高峰值的平均时间均少于常规剂量地塞米松治疗组和常规剂量地塞米松联合IL-11组，分别为5.75、7.26、10.08d，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 不同治疗方案与疗效的关系

3 讨论

原发性ITP是一种复杂的多种机制共同参与的获得性自身免疫性疾病。自身抗体介导的PLT破坏是ITP的重要发病机制，但有50%的患者体内检测不到PLT自身抗体；有研究表明ITP发病机制与Th细胞失衡有关。CD8＋细胞毒T细胞能直接溶解PLT，同时有研究发现其对巨核细胞也有直接的杀伤作用[3]。

文献报道成人ITP患者男女发病率相近[4]，育龄期女性发病率高于同年龄段男性，60岁以上人群的发病率为60岁以下人群的2倍，诊断时中位年龄为56.5岁。本研究129例患者中位年龄为39岁，大于60岁组仅占20.2%，均低于文献报道。而育龄期（18～60岁）患者占68.2%，女性患者占大多数，本研究与文献存在偏差，是否与地域和人群存在差异有关，还是仅住院患者来统计有关，有待进一步研究。本研究根据最新的ITP诊疗共识对129例患者进行分期[2]，显示新诊断患者占67.4%，持续性患者5.4%，慢性患者27.2%，18～60岁的患者中新诊断患者占绝大多数，大于60岁组中慢性患者所占比率高于其余两组，提示随着年龄增长转变为慢性ITP的可能性增加。

ITP患者存在骨髓巨核细胞数增多或正常，伴有巨核细胞成熟障碍。有学者认为骨髓巨核细胞数正常患者的疗效优于巨核细胞数增高者[5]。本研究中发现巨核细胞增高者总反应率为91.9%，巨核细胞正常或减少者总反应率为88.1%，二者总反应率差异不大，可能与研究组间治疗方案不同及样本量有限有关，需在相同的治疗条件下进一步观察，了解骨髓巨核细胞对ITP治疗的预后作用。

ANA与多种自身免疫性疾病（如SLE、RF）的发病相关，监测ITP患者体内ANA的动态变化，可评估发展为其他自身免疫性疾病的风险性，并确定ANA阳性是否影响ITP患者对激素治疗的长期缓解率和对其他治疗措施的反应性。有研究表明，大剂量地塞米松冲击治疗ANA阳性患者的总反应率为73.1%，ANA阴性者的总反应率为83.8%，而ANA阴性患者的CR率为57.4%，显著高于ANA阳性患者的CR率11.5%[6]。本研究中ANA阳性患者总反应率为88.5%，ANA阴性患者总反应率为89.3%，ANA阳性患者的CR率61.5%，ANA阴性患者的CR率50.7%，与文献报道不符，可能与样本量大小及治疗方法不同有关。

Gasbarrini等[7]认为Hp感染与ITP发病有关，根除Hp后血小板减少症得以缓解，说明Hp感染可能是部分ITP患者发病的直接因素。Ryugo等[8]研究发现53例日本成人慢性ITP患者Hp感染率为74.0%，Hp阳性慢性ITP患者清除Hp后血小板明显增高，而Hp清除无效或未应用Hp清除疗法者血小板计数无明显变化。本研究中Hp阳性患者12例（48.0%），Hp阴性患者13例（52.0%），Hp阳性患者总反应率91.7%高于Hp阴性患者总反应率84.6%。本研究中Hp阳性患者给予泮托拉唑、阿莫西林、庆大霉素、果胶铋抗Hp治疗，其总反应率稍高于Hp阴性患者，说明抗Hp治疗有助于提高ITP患者的反应率，可进一步行大样本前瞻性试验了解Hp感染与ITP发病及治疗反应的关系。Hp阳性患者中ANA阳性者4例（40.0%），而Hp阴性患者中ANA阳性者2例（15.4%），二者差异有统计学意义，可反映Hp感染通过产生自身抗体与ITP的发病有关。

GCs作为新发ITP患者的一线治疗，已得到广泛认同。但是，在实际工作中，特别是对于PLT小于或等于10×109G／L患者，是选择口服泼尼松，还是选择静脉用甲基泼尼松龙或地塞米松，且地塞米松选用多大剂量，同时在使用了静脉用甲基泼尼松龙或地塞米松基础上，加免疫球蛋白（IVIg）的应用是否具有更好的疗效保证和经济效益，目前均缺乏循证医学资料。对于重症和难治病例，目前联合利妥昔单抗、IL-11和TPO等药物，已取得一定疗效[9-11]。在本研究中，常规剂量地塞米松联合IVIg治疗组的CR率高于常规剂量地塞米松治疗组和常规剂量地塞米松联合IL-11组；常规剂量地塞米松组的CR率高于常规剂量地塞米松联合IL-11组，提示激素和IVIg是治疗ITP的重要手段，支持ITP国际共识推荐的一线用药。与大剂量地塞米松、常规剂量地塞米松、常规剂量地米联合IL-11相比，常规剂量地塞米松联合IVIg治疗组PLT升至高峰的时间最短，对于重症ITP及出血较重的患者可首先考虑给予常规剂量地塞米松联合IVIg治疗，这与文献一致[12]。有文献报道应用口服大剂量地塞米松治疗初诊ITP患者，第1周和第2周的有效率分别为50.0%和73.3%，高于泼尼松组，远期复发率低于泼尼松组[10，13]。本研究中大剂量地塞米松治疗组的CR率明显高于常规剂量地塞米松治疗组，但二者总反应率无显著差异，可能与大剂量地塞米松治疗组样本量较少有关，需进一步行大样本观察试验，评价大剂量地塞米松冲击治疗的疗效及安全性。

[1] 张之南，沈梯.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：173.

[2] 中华医学会血液分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2012年版）[J].中华血液学杂志，2012，33（10）：975-977.

[3] 侯明.原发免疫性血小板减少症的现状与展望[J].中华血液学杂志，2012，33（7）：697-698.

[4] Terrell DR，Beebe LA，Vesely SK，et al.The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults：a critical review of published reports[J].Am J Hematol，2010，85（3）：174-180.

[5] 何代英，舒琦，夏堪冀.94例特发性血小板减少性紫癜骨髓巨核细胞数及其与疗效的相关性分析[J].重庆医学，2011，40（30）：3044-3045.

[6] 张景博，冀学斌，侯明.抗核抗体对大剂量地塞米松治疗成人特发性血小板减少性紫癜的临床意义[J].中华内科学杂志，2009，47（7）：589-590.

[7] Gasbarrini A，Franceschif F，Tartagline R，et al.Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori[J].Lancet，1998，352（10）：878.

[8] Ryugo S，Kazunari M，Koichiro W，et al.Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet recovery in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Arch Entern Reed，2004，164（17）：1904-1907.

[9] 卢瑞南，陆化，范磊.利妥昔单抗治疗免疫性血小板减少症的长期疗效[J].江苏医药，2013，39（19）：2039-2041.

[10] 邬扬炯，程韵枫，高松.重组人白细胞介素-11联合地塞米松治疗重症原发免疫性血小板减少症的疗效分析[J].中国临床医学，2012，19（6）：588-590.

[11] 刘隽，程毅敏，邹丽芳.重组人血小板生成素治疗老年慢性免疫性血小板减少性紫癜的疗效观察[J].中国临床医学，2013，20（4）：390-392.

[12] 伍星，瞿文，王珺.免疫性血小板减少症125例临床分析[J].中国实验血液学杂志，2011，19（5）：450-454.

[13] 崔中光，魏昱，侯明.连续2个周期大剂量地塞米松治疗成人原发免疫性血小板减少症的疗效和安全性[J].中华内科学杂志，2011，50（5）：401-403.