百草枯中毒血液灌流后不同剂量鱼精蛋白拮抗肝素的效果

何顶秀，刘小琴，姜 伟

百草枯(paraquat,PQ)是目前使用广泛、毒性极强的除草剂， 经口服人致死剂量为20%水溶液约5～15 ml 或30～40 mg/kg。 其进入血液后广泛分布于全身各重要组织器官，其中以肺和肾脏的浓度最高[1]。现阶段国内外对百草枯中毒尚无特效治疗方案，治疗关键在于尽早清除体内的百草枯。 血液灌流(hemoperfusion，HP)是利用活性炭或树脂吸附血液中有害物质，达到净化血液的目的，是目前百草枯中毒最重要的治疗手段[2]。 由于体外循环的存在，在血液灌流中必须使用抗凝药，防止灌流器及管路凝血，但同时要预防抗凝药过量致出血， 尤其是百草枯中毒患者可能出现凝血异常。 血液灌流治疗是否需要常规使用鱼精蛋白拮抗，目前尚无相关报道。本研究对我科收治的百草枯患者34 例共行血液灌流103 例次， 对完成了3 次以上的18 例进行自身配对研究，探讨鱼精蛋白的运用是否必要及恰当剂量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2014 年1 月～2015 年4 月本院共收治百草枯中毒患者34 例，共行血液灌流103 次，纳入完成≥3 次的18 例患者进行自身配对研究。排除标准：合并有其他农药或药物、毒物中毒；未能完成3 次血液灌流者。 纳入的18 例中，男性11 例，女性7 例，年龄（30.11±9.68）岁，估计服药时间（6.83±7.73）h，估计服药量（65.27±37.51）ml，入院后首次APTT（23.16±2.43）s。 患者签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准同意。

1.2 试验设计 采用自身配对研究， 所有病例均于股静脉置管，建立临时血管通路，应用珠海健帆公司产一次性树脂血液灌流器HA-230，每次血液灌流治疗时间2～2.5 h。 患者上机前均完善凝血检查，正常者方可上机。 首剂肝素化剂量0.8～1 mg/kg，流速180～200 ml/min，灌流开始后每30 min 追加肝素5～10 mg，提前30 min 停止肝素注入。回血方法均采用密闭式生理盐水回血法，灌流结束后使用鱼精蛋白中和肝素。 根据随机数字表法，确定每例患者每次不同鱼精蛋白剂量的使用顺序，以此将患者分为鱼精蛋白0 mg 组、 鱼精蛋白25 mg 组和鱼精蛋白50 mg 组，每组6 例。 血液灌流结束1 h 后复查凝血指标，视情确定是否追加鱼精蛋白。 监测患者每次血液灌流前和鱼精蛋白使用后1 h 及6 h 的活化部分凝血酶时间（APTT）。

1.3 观察指标 （1）APTT：血液灌流前和鱼精蛋白使用后1 h、6 h， 分别抽外周静脉血监测APTT。（2）出血情况：观察患者皮肤、黏膜、呼吸道、胃管以及穿刺部位渗血情况。 （3）患者的一般情况和预后。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0 统计软件分析，计量资料以±s 表示，计数资料以例和百分比表示。3 组之间及患者前后3 次APTT 水平比较采用方差分析，数据间两两比较使用LSD-t 检验，P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组使用鱼精蛋白不同时间后APTT 值比较血液灌流前，3 组间APTT 水平无统计学差异(P ＞0.05)。 鱼精蛋白0 mg 组在血液灌流后1 h，APTT 值明显高于鱼精蛋白25 mg 组和50 mg 组（P ＜0.01）；而鱼精蛋白25 mg 组和50 mg 组用药前和用药后1 h 和6 h，组间APTT 均无统计学差异(P ＞0.05)。见表1。

表1 各组使用鱼精蛋白不同时间后APTT值比较(n =18,s)

2.2 并发症及预后情况 鱼精蛋白0 mg 组发生消化道出血1 例，经对症处理后症状好转，未输血治疗。全部患者均未出现过敏患者。患者预后：好转6 例，占33.3%：死亡8 例，占44.4%：自动离院4 例，占22.2%。

3 讨论

本研究针对百草枯患者血液灌流时是否需要鱼精蛋白中和肝素，采用自身前后对比研究，主要探讨百草枯患者凝血功能在中毒初期和血液灌流时的变化，血液灌流治疗后是否需要常规使用拮抗药物、剂量如何选择。

百草枯在人体的毒代动力学尚不清楚，多根据动物实验认知。 肾脏是中毒开始浓度最高的器官，也是百草枯排泄的主要器官。 当肾功能受损时，百草枯清除率可以下降10～20 倍[3]。 有研究提示，单次血液灌流治疗虽然可快速有效降低血中百草枯浓度，但随着百草枯在体内重新分布再次从周围组织释放入血， 血中百草枯浓度可能出现较大幅度回升，因此，对于急性百草枯中毒，尤其是中毒剂量大者，为达到持续有效清除体内百草枯的目的，往往需要多次重复血液灌流治疗[4]。

目前百草枯中毒治疗的相关指南和专家共识没有提出具体的血液净化操作流程；2010 年血液净化标准操作规程中，也没有提出所有血液净化治疗患者都需要鱼精蛋白中和肝素治疗， 仅在有出血倾向的患者可使用半量鱼精蛋白。 虽然百草枯中毒对患者早期凝血功能影响较小， 但频繁的血液灌流抗凝剂的使用， 是否需要使用鱼精蛋白拮抗尚无相关研究[5]。本研究发现，鱼精蛋白0 mg 组在血液灌流后1 h，APTT 值明显高于鱼精蛋白25 mg 组和50 mg组，平均值为（83.82±36.73）s，高出正常值2～3 倍，故认为百草枯中毒患者血液灌流后应常规使用鱼精蛋白中和肝素，使患者的凝血功能恢复正常，是一项必不可少的重要措施。

肝素半衰期短、价格便宜，是目前地级市医院血液灌流治疗最常用的抗凝药物。 但鱼精蛋白作为异种蛋白，不良反应也时有发生。 据报道成年人不良反应发生率约为3.0%[6]， 可能与大量鱼精蛋白快速进入体内引起的毒性反应有关，严重者可致肺动脉高压危象[7]。

本研究血液灌流前给予的负荷量肝素为0.5 mg/kg（62.5 U/kg），鱼 精 蛋 白 对 肝 素 的 中 和 剂 量 比 是1 mg:100 U，体内首次剂量按1.0～1.5 mg/kg 静脉推注，故血液灌流后可使用25～50 mg 鱼精蛋白拮抗。本研究结果发现， 百草枯中毒患者血液灌流后，外周静脉使用硫酸鱼精蛋白25 mg 中和肝素，患者的APTT 可控制在正常范围，无出血表现，并且未出现副作用。

根据本研究结果，百草枯中毒早期对凝血功能影响较小，血液灌流后，建议常规使用鱼精蛋白拮抗肝素， 推荐首次剂量为25 mg， 之后根据凝血结果，必要时追加。 但由于本研究的病例数太少，结果是否可靠，还需进一步扩大样本研究。

[1] 中国医师协会急诊医学分会. 急性百草枯中毒诊治专家共识2013[J].中国急救医学,2013,33：484-489.

[2] 吕方方,卢刚,彭守春,等.血液净化治疗百草枯中毒的回顾性分析[J].中国急救复苏与灾害医学杂志,2010,5(12)：1131-1133.

[3] 林涛,汪红霞.重复血液灌流治疗对急性百草枯中毒的疗效观察[J].中国医学创新，2013，9（25）：27-28.

[4] 徐莉,王强.心脏手术中鱼精蛋白不良反应的诊治[J].实用医学杂志，2011,27(17)：3190-3191.

[5] 韩忠,王健.鱼精蛋白不良反应及抢救体会[J].现代医学,2009,37(1)：54-55.

[6] 王玉红,王妍妍,李强.百草枯中毒患者凝血指标的改变及临床意义[J].医药前沿, 2012,21(7)：199-200.

[7] 周毅武,孟晓彦,杜晓东.急性百草枯中毒大鼠凝血活性变化的研究[J]. 四川医学，2007，28(5)：476-478.